Perturbation métabolique liée à la maladie d'Alzheimer tardive

De nouvelles recherches suggèrent un lien entre la production d'énergie perturbée et le développement de la maladie d'Alzheimer tardive (LOAD).

Les chercheurs du McLean Hospital et de la Harvard Medical School estiment que leurs découvertes soutiennent l’hypothèse selon laquelle une altération de plusieurs composants interagissants du métabolisme bioénergétique pourrait être la cause profonde de la maladie d’Alzheimer (MA).

L'équipe de recherche, dirigée par Kai C. Sonntag, M.D., Ph.D., et Bruce M. Cohen, M.D., Ph.D., soutient que la connexion métabolique a plusieurs implications pour la compréhension et le développement d'une intervention thérapeutique potentielle dans LOAD.

«Nos résultats soutiennent l'hypothèse selon laquelle une altération de plusieurs composants interagissants du métabolisme bioénergétique peut être un mécanisme clé sous-jacent et contribuant au risque et à la physiopathologie de cette maladie dévastatrice», a déclaré Sonntag. Sonntag est chercheur associé sur les cellules souches à l'hôpital McLean et professeur adjoint de psychiatrie à la Harvard Medical School.

Depuis trois décennies, on a pensé que l’accumulation de petites molécules toxiques dans le cerveau, appelées amyloïdes bêta, ou en bref Aβ, est au cœur du développement de la maladie d’Alzheimer (MA).

Des preuves solides sont venues de l'étude des formes familiales ou à début précoce de la MA (EOAD) qui affectent environ cinq pour cent des patients atteints de MA et ont des associations avec des mutations conduisant à des niveaux anormalement élevés ou à un traitement anormal de Aβ dans le cerveau.

Cependant, «l'hypothèse Aβ» a été insuffisante pour expliquer les changements pathologiques de la LOAD plus courante, qui touche plus de cinq millions de seniors aux États-Unis.

«Parce que la maladie d'Alzheimer tardive est une maladie de l'âge, de nombreux changements physiologiques avec l'âge peuvent contribuer au risque de la maladie, y compris des changements dans la bioénergétique et le métabolisme», a déclaré Cohen, directeur du programme de recherche neuropsychiatrique à l'hôpital McLean et le Robertson- Professeur Steele de psychiatrie à la Harvard Medical School.

«La bioénergétique est la production, l'utilisation et l'échange d'énergie à l'intérieur et entre les cellules ou organes et l'environnement. On sait depuis longtemps que les changements bioénergétiques se produisent avec le vieillissement et affectent tout le corps, mais plus encore le cerveau, avec son besoin élevé d'énergie.

Selon Sonntag et Cohen, il a été moins clair quels changements dans la bioénergie sont sous-jacents et lesquels sont une conséquence du vieillissement et de la maladie.

Dans leur étude, Sonntag et Cohen ont analysé les profils bioénergétiques de patients LOAD et de témoins sains, en fonction de l'âge et de la maladie.

Les scientifiques ont découvert que les patients LOAD avaient une carence dans la zone d'une cellule appelée mitochondries, un composant cellulaire critique responsable de la génération d'énergie dans la cellule. En raison de ce déficit, les cellules doivent se tourner vers d'autres sources d'énergie, comme l'activité glycolytique, pour maintenir l'approvisionnement énergétique.

"Cette réponse est indicative de la défaillance des mitochondries et correspond aux connaissances actuelles selon lesquelles les cellules vieillissantes souffrent de plus en plus d'un stress oxydatif qui nuit à leur production d'énergie mitochondriale", a déclaré Sonntag.

Cohen a ajouté que, comme les cellules nerveuses du cerveau dépendent presque entièrement de l'énergie dérivée des mitochondries, l'échec de la fonction mitochondriale, bien qu'il soit observé dans tout le corps, pourrait être particulièrement préjudiciable au cerveau.

Les résultats de l’étude sont liés aux conclusions d’autres études selon lesquelles la diminution des molécules liées à l’énergie est une caractéristique du vieillissement normal. La suggestion est que les anomalies dans les processus impliquant ces molécules peuvent également être un facteur dans les maladies neurodégénératives comme LOAD.

On ne sait pas si la modulation de ces composés pourrait ralentir le processus de vieillissement et empêcher ou retarder l'apparition de la CHARGE. Cependant, plusieurs essais cliniques sont actuellement en cours pour tester cette possibilité. D'autres changements sont propres à la MA et peuvent également être des cibles d'intervention.

Bien que ces résultats soient significatifs, les auteurs de l’article soulignent que la pathogenèse de LOAD est multifactorielle, la bioénergétique faisant partie de la détermination du risque et notent que les fibroblastes cutanés étudiés ne sont pas le principal type de cellule affecté par LOAD.

"Cependant, parce que les changements bioénergétiques sont à l'échelle du corps, les observations faites dans les fibroblastes peuvent également être pertinentes pour les cellules cérébrales", a déclaré Sonntag.

«En fait, des changements métaboliques tels que la diminution de l'absorption du glucose et la résistance à l'insuline / IGF-1 peuvent sous-tendre l'association entre divers troubles du vieillissement, tels que le diabète de type II et la MA.

Sonntag et Cohen sont déjà au milieu d'un travail de suivi visant à étudier ces caractéristiques bioénergétiques dans les cellules nerveuses du cerveau. Le groupe espère que les résultats de ces études permettront de mieux comprendre le rôle de la bioénergie dans la pathogenèse de LOAD et fourniront de nouvelles cibles d’intervention - à la fois pour la prévention et le traitement.

Source: Hôpital McLean