Une étude sur la souris montre pourquoi la consommation excessive d'alcool peut conduire à l'alcoolisme

Une enzyme défectueuse peut être une raison pour laquelle la consommation excessive d'alcool augmente les risques d'alcoolisme, selon une étude sur la souris menée par des scientifiques de la Stanford University School of Medicine.

Les scientifiques ont identifié un travail auparavant inconnu effectué par l'enzyme ALDH1a1 chez la souris. La découverte pourrait éventuellement aider à guider le développement de médicaments qui éteignent l'envie de boire de l'alcool, a déclaré Jun Ding, Ph.D., professeur adjoint de neurochirurgie et auteur principal de l'étude.

Les médicaments existants pour traiter l'alcoolisme ont eu des résultats mitigés. Le disulfirame (Antabuse) et des substances similaires, par exemple, agissent en induisant des effets secondaires désagréables, y compris un essoufflement, des nausées, des vomissements et des maux de tête lancinants, si la personne qui le prend consomme de l'alcool.

"Mais ces médicaments ne réduisent pas l'envie - vous ressentez toujours une forte envie de boire", a déclaré Ding.

Dans la nouvelle étude, publiée dans Science, les chercheurs ont montré que le blocage de l'activité d'ALDH1a1 chez les souris entraînait une augmentation de la consommation et de la préférence pour l'alcool à des niveaux équivalents à ceux observés chez les souris qui avaient subi plusieurs cycles de l'équivalent d'une consommation excessive d'alcool. La restauration des niveaux d'ALDH1a1 a inversé cet effet.

Des études antérieures ont montré que des mutations dans le gène de ALDH1a1 sont associées à l'alcoolisme, mais les raisons en sont obscures, selon Ding.

Une découverte clé de la nouvelle étude est que dans certaines cellules nerveuses fortement impliquées dans des comportements addictifs, ALDH1a1 est une pièce essentielle d'une chaîne d'assemblage biochimique jusque-là inconnue pour la fabrication d'un neurotransmetteur important appelé GABA. Les neurotransmetteurs sont des produits chimiques qui se lient aux récepteurs des cellules nerveuses, favorisant ou inhibant l'activité de signalisation dans ces cellules.

Le GABA est le principal neurotransmetteur inhibiteur du cerveau. On pensait auparavant que le GABA était fabriqué dans le cerveau des mammifères uniquement via une chaîne d'assemblage biochimique différente qui n'implique pas ALDH1a1.

Alors que le GABA est largement produit dans tout le cerveau, la nouvelle chaîne d’assemblage de production de GABA identifiée par le groupe de Ding n’a été observée que dans un groupe de cellules nerveuses connues pour jouer un rôle puissant dans la dépendance.

La nouvelle découverte a potentiellement une grande importance clinique car un médicament qui pourrait augmenter la synthèse du GABA via cette chaîne de montage alternative - en augmentant les niveaux d'ALDH1a1 dans le cerveau - pourrait potentiellement restaurer l'équilibre dans les circuits neuronaux qui ont été déséquilibrés par une consommation excessive d'alcool sans dangereusement. élever les niveaux de GABA ailleurs dans le cerveau, a expliqué Ding.

Un autre neurotransmetteur, la dopamine, suralimente le soi-disant circuit de récompense du cerveau, qui est impliqué dans tous les types de comportement addictif, de la cocaïne, de la morphine et de l’abus d’alcool au jeu compulsif.

Le circuit de récompense est un réseau de cellules nerveuses et de connexions qui guide le comportement des individus en offrant des sensations agréables comme récompense pour manger, dormir, avoir des relations sexuelles et se faire des amis. Les composants clés de ce circuit sont alimentés par la dopamine.

Jusqu'à récemment, les neuroscientifiques supposaient que chaque type de cellule nerveuse du cerveau ne pouvait libérer qu'un seul neurotransmetteur. Mais dans une étude publiée dans La nature en 2012, Ding, alors chercheur postdoctoral à la Harvard Medical School, et ses collègues ont démontré que les cellules nerveuses productrices de dopamine peuvent également fabriquer et libérer d'autres types de neurotransmetteurs, dont le GABA. Ces cellules produisent non seulement de la dopamine et du GABA, mais les libèrent simultanément.

«Nous nous sommes demandé ce que faisait GABA là-dedans», a déclaré Ding. «Pourquoi une cellule nerveuse a-t-elle besoin de deux neurotransmetteurs?»

Il avait également une autre question: «Nous sommes tous confrontés normalement à d'innombrables situations de récompense sans devenir dépendant», dit-il. «Chaque fois que je publie un article, mes cellules nerveuses productrices de dopamine deviennent folles, mais je ne suis pas accro. Pourquoi pas?"

Pour savoir si le GABA dans les cellules productrices de dopamine pourrait avoir quelque chose à voir avec la dépendance, Ding et son équipe de recherche ont d'abord tenté d'examiner les effets du GABA en bloquant sa production à travers la chaîne d'assemblage conventionnelle tout en stimulant uniquement les cellules productrices de dopamine dans le cerveau des souris. À leur grande surprise, ces méthodes éprouvées n’ont pas réussi à réduire les niveaux de GABA dans ces cellules ou les effets du neurotransmetteur sur les cellules nerveuses en aval voisines.

Curieux, Ding a commencé une recherche documentaire pour voir s'il y avait d'autres façons dont les systèmes biologiques fabriquent le GABA. Il a appris que dans les plantes, le GABA peut être produit via une chaîne d'assemblage biochimique tout à fait distincte de la chaîne courante, auparavant connue, que notre cerveau utilise.

Il a découvert qu'une étape de cette voie alternative de fabrication de GABA est réalisée par une famille d'enzymes, les aldéhyde déshydrogénases, qui sont mieux connues pour être impliquées dans la dégradation de l'alcool.

Ding a également découvert que les aldéhyde déshydrogénases sont exprimées non seulement dans le foie, où la majeure partie de l'alcool que nous buvons est métabolisée, mais dans certaines parties du cerveau qui, pour Ding, semblaient anatomiquement identiques aux cellules nerveuses productrices de dopamine qui alimentent le circuit de récompense. L'équipe de recherche a vérifié que le membre de la famille spécifique au travail dans ces cellules productrices de dopamine était ALDH1a1.

En utilisant des méthodes de laboratoire avancées pour altérer l'activité d'ALDH1a1 chez la souris, les scientifiques ont vu les niveaux de GABA dans les cellules nerveuses productrices de dopamine chuter, tout comme ils l'ont fait lorsque des souris avec une activité ALDH1a1 normale ont subi des épisodes répétés de consommation élevée d'alcool - l'équivalent d'une consommation excessive d'alcool.

Dans les tests comportementaux, les souris déficientes en ALDH1a1 ont montré la même préférence accrue et la même consommation d'alcool que les souris «buveurs excessifs» par ailleurs normales. Ces effets ont été inversés par des manipulations qui ont augmenté les niveaux d'ALDH1a1 chez les souris.

Ding a déclaré qu'il pensait que la co-libération de GABA avec la dopamine, et le caractère inhibiteur de GABA, pourraient être ce qui empêche les sensations agréables quotidiennes de rendre la plupart d'entre nous dépendants des comportements qui les produisent.

Des mutations dans ALDH1a peuvent prédisposer certaines personnes à l'alcoolisme en désactivant ce frein sur notre mécanisme de récompense, a-t-il déclaré.

Son laboratoire étudie actuellement si les mêmes mécanismes moléculaires peuvent être à l'œuvre dans d'autres formes de dépendance.

Source: École de médecine de l'Université de Stanford