Dans l'étude sur la souris, les plaques liées à la maladie d'Alzheimer ont presque disparu

Des chercheurs de l’Université d’État de l’Ohio ont découvert que l’élimination d’une enzyme chez les souris présentant des symptômes de la maladie d’Alzheimer entraîne une réduction de 90% des composés responsables de la formation des plaques liées à la maladie.

Les composés sont des peptides amyloïdes bêta ou A-bêta, selon les chercheurs; les peptides sont des protéines, mais de longueur plus courte.

Lorsque les peptides A-bêta s’accumulent en quantités excessives dans le cerveau, ils peuvent former des plaques, caractéristiques de la maladie d’Alzheimer.

«Ces souris sont des modèles pour la forme la plus agressive de la maladie d'Alzheimer et produisent la plus grande quantité de peptides A-bêta. Cette réduction de 90% est la plus forte baisse des niveaux d'A-bêta signalée jusqu'à présent par le traitement de modèles animaux avec des médicaments ou des manipulations génétiques », a déclaré Sung Ok Yoon, Ph.D., professeur agrégé de biochimie moléculaire et cellulaire à l'Ohio State Université et auteur principal de l'étude.

La clé de la réduction des peptides A-bêta était l'élimination d'une enzyme appelée jnk3, selon l'étude.

Cette enzyme stimule une protéine qui produit des peptides A-bêta, ce qui suggère que lorsque les activités de jnk3 sont élevées, la production de peptides A-bêta augmente, ce qui augmente les chances de leur accumulation et de leur formation en plaques.

Jnk3 est une enzyme qui modifie ses protéines cibles, modifiant les propriétés des protéines. La protéine précurseur amyloïde (APP), qui produit des peptides A-bêta, était déjà connue pour être modifiée dans le cerveau de la maladie d'Alzheimer. Yoon et ses collègues ont également découvert que jnk3 modifie l'APP, ce qui conduit à la stimulation de la production de peptide A-bêta.

Alors que la maladie d'Alzheimer touche plus de 5 millions d'Américains, sa cause reste inconnue. Bien que les scientifiques n’aient pas encore déterminé si les peptides A-bêta présents dans les plaques causent la maladie d’Alzheimer ou se forment à la suite de la maladie, les plaques sont liées à un déclin cognitif progressif.

Dans cette étude, Yoon et ses collègues ont supprimé génétiquement jnk3 des souris porteuses des mutations trouvées chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer à début précoce.

En six mois, la production de peptide A-bêta a été abaissée de 90 pour cent, avec une réduction de 70 pour cent observée à 12 mois chez ces souris.

Lorsque les chercheurs ont vu que l'élimination de jnk3 réduisait considérablement les peptides A-bêta, ils ont également recherché des effets sur la fonction cognitive à 12 mois chez les souris.

Ils ont constaté que la fonction cognitive s'est améliorée de manière significative, atteignant 80% de la normale, tandis que la fonction cognitive chez les souris modèles de la maladie était de 40% de la normale.

Le nombre de cellules cérébrales, ou neurones, chez les souris atteintes de la maladie d'Alzheimer a également été augmenté en supprimant jnk3, atteignant 86% de la valeur chez les souris normales, tandis que les nombres de neurones n'étaient que de 74% chez les souris modèles d'Alzheimer.

Les scientifiques ont également examiné si les modèles d'expression de l'ARN dans le cerveau des souris avaient été modifiés lorsque jnk3 était supprimé. Ce schéma indique aux scientifiques si les cellules se comportent comme prévu, ont expliqué les chercheurs, qui ont déclaré que les résultats étaient une grande surprise. L’expression des gènes nécessaires à la production ou à la synthèse de nouvelles protéines a été considérablement réduite dans les cerveaux modèles d’Alzheimer par rapport aux cerveaux normaux de souris.

«De nombreux neurones avaient interrompu leur production de protéines. Et lorsque nous avons supprimé jnk3, la production globale de protéines des neurones est très proche des niveaux normaux », a déclaré Yoon.

Selon l'équipe de recherche, des expériences sur des cultures de neurones ont également montré que les peptides A-bêta désactivaient la production de nouvelles protéines en activant une autre enzyme appelée AMP kinase (AMPK). AMPK est normalement activé lorsque les cellules sont privées de nutriments, comme juste avant un repas. Pour cette raison, l’AMPK est une cible populaire dans les maladies associées à l’utilisation du glucose et des graisses par le corps pour le métabolisme, comme le diabète de type 2, ont expliqué les chercheurs.

Les chercheurs ont observé que, une fois activé, l'AMPK a finalement fait taire une séquence de réactions chimiques appelée voie mTOR, qui contrôle la nouvelle synthèse de protéines dans divers types de cellules. Ce phénomène déclenche une réponse au stress dans le réticulum endoplasmique (RE), qui est la machine de synthèse des protéines présente dans chaque cellule.

"La chose intéressante est qu'il avait déjà été publié que lorsque le stress ER est induit, cela pourrait activer jnk3", a déclaré Yoon.

Cela a conduit la chercheuse et ses collègues à proposer un modèle pour décrire leur hypothèse. L'activation continue de jnk3 par le stress ER permet à un cycle préjudiciable de démarrer, et ce cycle se renforce avec le temps, a-t-elle déclaré, expliquant qu'un problème physiologique encore non identifié augmente l'activité de jnk3, ce qui conduit à la production initiale de peptides A-bêta à partir de l'APP.

Ces peptides stimulent l'enzyme AMPK, qui bloque la production de nouvelles protéines par la voie mTOR. La production réduite de protéines conduit à un stress ER, ce qui augmente les activités de jnk3. Comme au début, l'augmentation des activités de jnk3 conduit à la production de plus de A-beta, ajoutant «plus de poussée» au cycle, a expliqué Yoon.

«Donc, autour et autour et autour, ça va, toujours plus fortement. Ces résultats suggèrent que jnk3 est la clé qui perpétue le cycle », a-t-elle déclaré.

Pour tester l'hypothèse, les chercheurs ont traité des tissus cérébraux de souris vivants avec un médicament qui bloque la voie mTOR ou un autre médicament qui induit un stress ER. Les deux traitements ont considérablement augmenté la production de peptide A-bêta en neuf heures, mais uniquement lorsque jnk3 était présent, a-t-elle déclaré. Lors de l’examen des données humaines, les chercheurs ont observé que le tissu cérébral de la maladie d’Alzheimer présentait une élévation importante du stress aux ER.

Bien qu'un chaînon manquant demeure - la condition pathologique qui produit le stress en premier lieu - Yoon a déclaré que la démonstration que les peptides A-bêta bloquent la production de nouvelles protéines révèle de nouvelles façons de penser le traitement de la maladie d'Alzheimer.

"Le fait que nous ayons découvert que la synthèse des protéines est extrêmement affectée par la maladie d'Alzheimer nous ouvre la voie pour essayer une variété de médicaments qui sont déjà développés pour d'autres maladies chroniques progressives qui partagent ce point commun de production de protéines affectées", a déclaré Yoon.

Yoon espère également tester si les inhibiteurs de la jnk3 à petites molécules pourraient potentiellement améliorer la fonction cognitive chez les souris atteintes de la maladie d'Alzheimer.

La recherche est publiée dans la revue Neurone.

Source: Université d'État de l'Ohio