Une étude pourrait ouvrir de nouvelles voies pour les médicaments SLA
Des chercheurs de l’école de médecine de l’Université de Caroline du Nord (UNC) ont déterminé la structure des amas toxiques de protéines considérées comme importantes dans la sclérose latérale amyotrophique (SLA), également connue sous le nom de maladie de Lou Gehrig, une maladie neurodégénérative mortelle.
Les résultats de la nouvelle étude pourraient être une étape cruciale vers le développement de médicaments pour arrêter la création des touffes et endiguer la progression de la maladie, selon les chercheurs.
Les remèdes contre la SLA et d'autres maladies neurodégénératives ont longtemps échappé aux scientifiques, en grande partie parce que leurs causes sont inconnues.
«L'une des plus grandes énigmes dans les soins de santé est de savoir comment lutter contre les maladies neurodégénératives. Contrairement à de nombreux cancers et autres conditions, nous n'avons actuellement aucun effet de levier contre ces maladies neurodégénératives », a déclaré l'auteur principal de l'étude Nikolay Dokholyan, Ph.D., professeur émérite Michael Hooker de biochimie et de biophysique à l'UNC.
«Cette étude est une avancée majeure car elle met en lumière l'origine de la mort des motoneurones et pourrait être très importante pour la découverte de médicaments.»
Les patients atteints de SLA souffrent de paralysie progressive et de mort prématurée en raison de la perte de motoneurones, qui sont essentiels pour bouger, parler, avaler et respirer.
L'étude se concentre sur un sous-ensemble de cas de SLA - environ un à deux pour cent - associés à des variations d'une protéine connue sous le nom de SOD1. Cependant, même chez les patients sans mutations dans leur gène SOD1, cette protéine s'est avérée former des amas potentiellement toxiques.
Les chercheurs ont découvert que la protéine forme des agrégats temporaires de trois, connus sous le nom de «trimère», et que ces agrégats sont capables de tuer des cellules de type motoneurone cultivées en laboratoire.
«C'est une étape majeure car personne ne sait exactement quelles interactions toxiques sont à l'origine de la mort des motoneurones chez les patients atteints de SLA», a déclaré Elizabeth Proctor, Ph.D., étudiante diplômée du laboratoire de Dokholyan au moment de l'étude et de la premier auteur de l'article.
«Sachant à quoi ressemblent ces trimestres, nous pouvons essayer de concevoir des médicaments qui les empêcheraient de se former, ou les séquestreraient avant qu'ils ne puissent causer des dommages», a-t-elle déclaré. «Nous sommes très enthousiasmés par les possibilités.»
Les chercheurs se sont concentrés sur la SOD1 après que des mutations génétiques affectant la protéine aient été liées à la SLA au début des années 1990. Mais la forme exacte de la protéine agrégée responsable de la destruction des neurones a été difficile à identifier, et bon nombre des amas qui sont considérés comme toxiques se désintègrent presque dès leur formation, ce qui les rend extrêmement difficiles à étudier, ont noté les chercheurs.
«On pense qu'une partie de ce qui les rend si toxiques est leur instabilité», a déclaré Proctor, qui est maintenant chercheur postdoctoral au Massachusetts Institute of Technology. «Leur nature instable les rend plus réactifs avec les parties de la cellule qu'ils ne devraient pas affecter.»
Jusqu'à présent, les chercheurs ne savaient pas à quoi ressemblaient ces amas fugaces ou comment ils pourraient affecter les cellules.
Pour percer le mystère, l'équipe de recherche a utilisé une combinaison de modélisation informatique et d'expériences sur des cellules vivantes.
Proctor a passé deux ans à développer un algorithme personnalisé pour déterminer la structure des trimestres, un aspect de l'étude que Dokholyan a appelé «un tour de force exceptionnel». Il l'a décrit comme semblable à la cartographie de la structure d'une pelote de laine après avoir pris des extraits de sa couche la plus externe, puis déterminé comment ils s'emboîtaient.
Une fois la structure établie, l’équipe a passé plusieurs années à développer des méthodes pour tester les effets des trimères sur les cellules de type motoneurone cultivées en laboratoire. Les résultats étaient clairs: les protéines SOD1 qui étaient étroitement liées aux trimères étaient mortelles pour les cellules de type motoneurone, tandis que les protéines SOD1 non agglutinées ne l'étaient pas, selon les chercheurs.
Les chercheurs prévoient d'étudier plus avant la «colle» qui maintient les trimères ensemble pour trouver des médicaments qui pourraient les briser ou les empêcher de se former.
En outre, ces résultats pourraient aider à faire la lumière sur d’autres maladies neurodégénératives, telles que la maladie d’Alzheimer et la maladie de Parkinson, ont noté les chercheurs.
«Il existe de nombreuses similitudes entre les maladies neurodégénératives», a déclaré Dokholyan. "Ce que nous avons trouvé ici semble corroborer ce que l'on sait déjà sur la maladie d'Alzheimer, et si nous pouvons en savoir plus sur ce qui se passe ici, nous pourrions potentiellement ouvrir un cadre pour être en mesure de comprendre les racines d'autres maladies neurodégénératives."
L'étude, financée par des subventions des National Institutes of Health, a été publiée dans Actes de l'Académie nationale des sciences.
Source: Soins de santé de l'Université de Caroline du Nord
