Les mutations dans les «gènes essentiels» sont liées à un risque accru d’autisme

Selon une nouvelle étude réalisée par des généticiens de Pennsylvania Medicine, les gènes connus pour être essentiels à la vie - ceux dont nous avons besoin pour survivre et prospérer dans l'utérus - peuvent jouer un rôle important dans le développement du trouble du spectre autistique (TSA).

Sur la base d'une analyse génétique de plus de 1 700 familles, les chercheurs ont découvert qu'un niveau plus élevé de mutations dans ces «gènes essentiels» était significativement lié à un risque accru de TSA et à une diminution des compétences sociales. Plus précisément, les frères et sœurs atteints de TSA avaient des niveaux beaucoup plus élevés de mutations dommageables dans les gènes essentiels par rapport à leurs frères et sœurs non affectés. Les gènes essentiels constituaient également une fraction importante des gènes de risque de TSA connus.

La fonction cérébrale peut être particulièrement sensible à une accumulation de gènes mutés, affirment les chercheurs. Par conséquent, l'identification d'ensembles spécifiques de gènes dans lesquels des mutations pourraient déclencher un effet comportemental aidera à comprendre comment une telle accumulation peut entraîner des maladies, telles que les TSA.

«Cela rend notre travail plus difficile, en ce qui concerne le traitement, mais ces résultats sont absolument essentiels pour notre compréhension de la maladie», a déclaré l'auteur principal Maja Bucan, Ph.D., professeur de génétique à la Perelman School of Medicine de l'Université. de Pennsylvanie. «Nous savons que ce n’est pas un gène qui cause les troubles du spectre autistique; c’est un arrière-plan de mutations, dont nous savons qu’il est important. Ici, nous montrons ce qu'est ce fond. »

Les résultats suggèrent que les TSA proviennent d'un effet combiné de nombreux gènes essentiels endommagés qui «travaillent» ensemble pendant les premiers stades de développement dans l'utérus - dès huit semaines après la conception. Selon les auteurs, le TSA est ce qu’on appelle une maladie polygénique, où de nombreux petits effets génétiques contribuent à un trouble.

Pour l'étude, les chercheurs ont analysé près de 4000 gènes essentiels et 5000 gènes non essentiels chez 2.013 hommes atteints de TSA et 317 femmes atteintes de TSA, ainsi que leurs frères et sœurs qui n'avaient pas de TSA, pour un exonic de novo connu (commencé chez l'enfant) et mutations héritées.

Les chercheurs ont utilisé les données de la Simons Simplex Collection, un référentiel d'échantillons génétiques provenant de 2 500 familles atteintes de TSA dans le cadre de la Simons Foundation Autism Research Initiative.

Ils ont constaté que les personnes atteintes de TSA avaient des niveaux élevés de mutations dans les gènes essentiels statistiquement significatifs par rapport à leurs frères et sœurs. Les mutations génétiques essentielles étaient associées à un risque plus élevé de TSA et à une perturbation du comportement social normal.

En moyenne, les personnes atteintes de TSA avaient 44% de plus de mutations de la petite enfance et 1,3% de plus de mutations héréditaires dans les gènes essentiels que leurs frères et sœurs non affectés.

Les chercheurs ont dressé une liste de 29 gènes essentiels «hautement prioritaires» qui sont co-exprimés dans le cerveau humain en développement avec des gènes associés aux TSA précédemment identifiés. Ces gènes pourraient servir de cibles pour de futures études fonctionnelles et comportementales qui pourraient non seulement enrichir le corpus croissant de connaissances sur la maladie, mais aussi des traitements potentiellement efficaces.

«Nous avons fourni un autre moyen de donner la priorité aux gènes de l’autisme», a déclaré le premier auteur Xiao Ji, étudiant au doctorat dans le laboratoire de Bucan. «Nous voyons maintenant que les gènes essentiels sont beaucoup plus susceptibles d'être associés à l'autisme que les gènes non essentiels. Se concentrer sur ce groupe de gènes contribuera à éclairer davantage l'architecture génétique complexe de ce trouble.

L'étude est publiée en ligne dans la revue Actes de la National Academy of Science.

Source: École de médecine Perelman, Université de Pennsylvanie