Les souris déprimées aident les chercheurs
Les scientifiques de la Penn State University ont créé génétiquement des souris pour afficher des caractéristiques comportementales, hormonales et neurochimiques similaires à celles de patients humains atteints de formes de dépression pharmacorésistantes.
On s'attend à ce que les souris - qui ont un défaut dans un gène - soient utiles en tant que nouvel organisme modèle dans l'effort de développer des médicaments plus efficaces pour des formes spécifiques de dépression. La recherche, dirigée par Bernhard Luscher, professeur de biologie à Penn State, sera publiée dans la revue Psychiatrie biologique.
«Une souris ne peut pas nous dire si elle se sent déprimée, nous avons donc utilisé un certain nombre de différents types de tests - dont certains nouveaux que nous avons développés - pour évaluer les changements comportementaux et hormonaux, ou phénotypes, d'un type de dépression qui, chez les humains, ne répond pas bien à certains médicaments antidépresseurs », a déclaré Luscher.
«Ces indicateurs comprennent une exploration réduite d'environnements nouveaux ou aversifs, l'incapacité à s'échapper d'une situation très stressante et une réduction des comportements de recherche de plaisir, comme une préférence réduite pour l'eau douce par rapport à l'eau ordinaire.»
Le défaut génétique chez les souris déprimées interfère avec la fonction d'une protéine du cerveau appelée récepteur GABA-A, qui contrôle la réponse au neurotransmetteur acide gamma-aminobutryique. On sait que la fonction réduite de ces récepteurs est impliquée dans les troubles anxieux - mais pas dans la dépression - car les médicaments actuellement disponibles qui activent le récepteur GABA-A sont inefficaces en tant qu'antidépresseurs.
"Nous avons montré dans cet article que cette condamnation de longue date est viciée", a déclaré Luscher. "
Nos recherches montrent que le récepteur GABA-A est, en fait, une partie importante du circuit cérébral qui ne fonctionne pas correctement dans la dépression.
Les souris génétiquement défectueuses et déficientes en récepteurs GABA-A dans le laboratoire de Luscher s’étaient auparavant révélées être un bon organisme modèle pour les études sur l’anxiété, qui se produit souvent avec la dépression.
"Environ 70 pour cent des personnes qui sont traitées pour la dépression sont également traitées pour l'anxiété à un moment de leur vie, et les médicaments qui sont utilisés chez les personnes comme antidépresseurs agissent non seulement pour réduire la dépression, mais aussi pour réduire l'anxiété", a déclaré Luscher.
«Ces faits suggèrent que tout mécanisme défectueux dans le cerveau est similaire à la fois dans l'anxiété et la dépression.»
L’un des résultats intéressants de la nouvelle recherche de Luscher est que certains médicaments antidépresseurs inversent complètement les symptômes comportementaux et hormonaux de la dépression chez les souris déficientes en récepteurs GABA-A, amenant leur comportement au niveau des souris normales de type «sauvage». Dans le même temps, les souris normales n'avaient pratiquement aucune réaction aux médicaments.
«Ce résultat est attendu d'un modèle de souris qui imite la dépression parce que les gens normaux ne semblent rien gagner à prendre des antidépresseurs», a expliqué Luscher. Ces expériences montrent que cette souche de souris génétiquement défectueuses est un modèle animal utile pour les études en laboratoire qui pourraient être utiles pour comprendre la dépression humaine.
L'une des principales lacunes dans les connaissances sur la dépression chez l'homme est que les scientifiques ne savent pas pourquoi certains médicaments antidépresseurs ne parviennent pas à aider environ 30% des patients déprimés. Parce que les médecins n’ont pas le moyen de savoir quel médicament a les meilleures chances de fonctionner pour un patient en particulier, ils ont recours à l’essai les uns après les autres dans l’espoir de trouver celui qui fonctionnera. Ce problème est aggravé par le fait qu'il peut s'écouler des semaines avant que les médicaments ne présentent un bénéfice mesurable.
L’équipe de Luscher a testé deux types de médicaments antidépresseurs chez les souris et a découvert que l’un des médicaments réduisait les symptômes d’anxiété, mais pas de dépression, tandis que l’autre réduisait à la fois les symptômes d’anxiété et de dépression.
"Celui qui n'a pas normalisé les comportements liés à la dépression est la fluoxétine - le nom générique du Prozac - qui agit sur le neurotransmetteur sérotonine", a déclaré Luscher. Le médicament qui a réduit les symptômes de dépression et d'anxiété chez les souris est la désipramine, qui agit sur un neurotransmetteur différent, la noradrénaline. Ces résultats sont intéressants car il existe un grand groupe de patients déprimés qui ne répondent pas bien au Prozac.
«Chez les patients humains atteints d’un type de dépression appelé dépression mélancolique, la fluoxétine / Prozac n’agit pas comme antidépresseur, mais la désipramine agit. Ces souris sont un peu comme ces patients qui ne répondent pas au Prozac », a déclaré Luscher.
Les patients qui ne répondent pas au Prozac présentent une augmentation des taux sériques de l’hormone cortisol, appelée corticostérone chez la souris. "Nos souris ont également montré des niveaux de corticostérone anormaux analogues à ceux des patients qui ne répondent pas au Prozac", a déclaré Luscher.
«Chez les humains, le taux de cortisol est corrigé par des médicaments comme la désipramine, et c'est le cas chez nos souris. La désipramine corrige les niveaux de corticostérone chez nos souris, mais pas la fluoxétine. »
Les patients qui ne répondent pas au Prozac présentent une augmentation des taux sériques de l’hormone cortisol, appelée corticostérone chez la souris. "Nos souris ont également montré des niveaux de corticostérone anormaux analogues à ceux des patients qui ne répondent pas au Prozac", a déclaré Luscher.
«Chez les humains, le taux de cortisol est corrigé par des médicaments comme la désipramine, et c'est le cas chez nos souris. La désipramine corrige les niveaux de corticostérone chez nos souris, mais pas la fluoxétine. »
«L'une des nombreuses choses que nous voulons maintenant explorer est de savoir si une souche légèrement différente de souris déficientes en récepteurs GABA-A, qui ont un comportement normal mais ont des niveaux accrus d'hormones de stress, risquent de développer une dépression si elles souffrent de stress », a déclaré Luscher.
«Nous voulons également comprendre plus en détail ce qui se passe chez ces souris sur le plan biochimique - pour comprendre quels gènes dans tout le génome entier sont affectés par le défaut de ce gène et l'état cérébral de type dépression qui en résulte.»
Source: Université Penn State
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