Une étude sur les souris identifie une nouvelle cible pour le traitement de la dépression
Alors que l'étude a été menée chez la souris, le circuit cérébral impliqué dans cette nouvelle voie est largement identique entre les rongeurs et les humains, augmentant les chances que les résultats puissent pointer vers de nouvelles thérapies pour la dépression et d'autres troubles, notent les chercheurs.
Alors que jusqu'à un Américain sur six est susceptible de souffrir de dépression au cours de sa vie, les médicaments actuels sont inadéquats ou cessent finalement de fonctionner chez 50% des patients, ont noté Robert Malenka, MD, PhD, et le professeur Nancy Friend Pritzker dans Psychiatrie et sciences du comportement.
«Cela peut être dû au fait que tous les médicaments actuels contre la dépression fonctionnent selon les mêmes mécanismes», a-t-il déclaré. «Ils augmentent les niveaux de l'une ou l'autre des deux petites molécules que certaines cellules nerveuses du cerveau utilisent pour se signaler mutuellement. Pour obtenir de meilleurs traitements, il est absolument nécessaire de comprendre plus en détail la biologie cérébrale qui sous-tend les symptômes de la dépression. "
Malenka est l'auteur principal de la nouvelle étude, publiée dans La nature, qui montre comment une hormone connue pour affecter l'appétit désactive la capacité du cerveau à ressentir du plaisir lorsqu'un animal est stressé.
L'hormone, la mélanocortine, signale le circuit de récompense du cerveau, qui a évolué pour guider les animaux vers les ressources, les comportements et les environnements - tels que la nourriture, le sexe et la chaleur - qui améliorent leurs chances de survie.
Les causes spécifiques de la dépression ne sont pas bien comprises, ont déclaré les chercheurs. Il n’existe pas de test de laboratoire pour la dépression - le diagnostic repose principalement sur les rapports des patients sur la léthargie, le découragement, le désespoir et les troubles de l’appétit et du sommeil - mais l’anhédonie, également connue sous le nom de blues, est l’un des principaux symptômes.
Dans la recherche de nouveaux composés pour lutter contre la dépression, cependant, les développeurs de médicaments ont généralement utilisé des tests de comportements de souris qui peuvent ne pas vraiment refléter cette caractéristique clé de la dépression - et peuvent également limiter la recherche de médicaments efficaces, selon Malenka.
Pour cette étude, Malenka et ses collègues ont plutôt testé la capacité d’une souris à ressentir du plaisir. Dans un autre écart par rapport à la pratique plus courante dans les études sur la dépression, les scientifiques ont effectué leurs mesures comportementales après avoir exposé les souris à un stress chronique plutôt que de simplement placer des souris par ailleurs normales dans une seule situation stressante.
Le chercheur note spécifiquement le test de «nage forcée», où les scientifiques jettent un rongeur dans l'eau et mesurent le temps qu'il faut à l'animal pour renoncer à nager - un résultat supposé indiquer un «désespoir comportemental».
Les chercheurs disent que cette hypothèse est un hareng rouge car elle impute un état d'esprit - le désespoir - aux rats et aux souris.
Au lieu de cela, les chercheurs ont décidé d'utiliser des souris souffrant de stress chronique pour explorer l'effet d'une molécule naturelle, la mélanocortine.
"Quelques études éparses avaient suggéré que le stress chronique augmentait les niveaux de mélanocortine dans le cerveau", a déclaré Malenka. «Et on savait que les animaux stressés ont un nombre accru de récepteurs de la mélanocortine dans le noyau accumbens», qui est une région clé du circuit de récompense.
Ce qui n’était pas encore connu, cependant, c’était si la mélanocortine affectait réellement le noyau accumbens ou comment, a-t-il déclaré. «Nous voulions le savoir, car nous nous demandions si, en modulant l’activité de la mélanocortine avec un médicament, nous pouvions soulager ou prévenir un symptôme majeur de la dépression», a-t-il expliqué.
L’équipe de Malenka a soumis des souris à un stress chronique en les confinant pendant trois à quatre heures par jour dans de petits tubes percés de trous pour permettre un flux d’air sur une période de huit jours.
Ils ont ensuite soumis les souris au test de préférence du saccharose souvent utilisé dans les laboratoires. Les chercheurs notent que si vous donnez aux souris le choix entre de l'eau et de l'eau contenant du sucre dissous, elles optent généralement pour l'eau sucrée. Cependant, les souris souffrant de stress chronique perdent cette préférence, tout comme les personnes souffrant de dépression perdent la joie de vivre.
Malenka rapporte que le confinement stressant a clairement réduit la préférence des souris pour l’eau sucrée par rapport à l’eau ordinaire. Les animaux ont également perdu environ 5 à 10% de leur poids corporel, un autre symptôme fréquent de dépression, a-t-il déclaré.
Les chercheurs ont également utilisé des techniques électrophysiologiques, biochimiques et de transfert de gènes pour délimiter les circuits cérébraux précis impliqués dans les changements comportementaux induits par le stress jusqu'au niveau moléculaire.
Par exemple, les scientifiques ont scruté les cellules nerveuses du noyau accumbens qui contiennent des récepteurs de la mélanocortine.
Les scientifiques ont découvert que le stress chronique et l'administration directe de mélanocortine diminuaient la force de signalisation de certains des minuscules contacts électrochimiques, appelés synapses, sur un ensemble de cellules nerveuses du noyau accumbens qui contiennent des récepteurs de la mélanocortine. Lorsque ces récepteurs ont été supprimés, le même confinement stressant n’a plus provoqué de changements dans les synapses de ces cellules nerveuses.
Dans le même temps, malgré l’expérience stressante d’une semaine, la préférence des souris en matière de sucre est revenue à la normale et les animaux n’ont plus perdu de poids.
Les chercheurs ont ensuite remplacé la cocaïne par l'eau. Ils ont obtenu les mêmes résultats avec la cocaïne que lors de leur expérimentation précédente, ce qui est une preuve supplémentaire que les changements chroniques induits par le stress dans le cerveau en raison de l'action de la mélanocortine font perdre à un animal sa capacité à éprouver du plaisir, ont déclaré les chercheurs.
De plus, Malenka et ses associés ont démontré que le circuit cérébral transmettant le message de dépression de la mélanocortine au circuit de récompense fonctionne indépendamment du circuit responsable de faire abandonner une souris lorsque le jeu devient trop difficile. La manipulation de la voie associée à la mélanocortine dans le noyau accumbens n'a eu aucun effet sur les performances des souris lors du test de nage forcée, ont déclaré les chercheurs, notant que les souris stressées abandonnaient tout aussi facilement lorsque les récepteurs de la mélanocortine dans leur noyau accumbens étaient épuisés que lorsqu'ils étaient épuisés. n'étaient pas.
La voie de la mélanocortine intéresse déjà les sociétés pharmaceutiques, a déclaré Malenka, car elle semble être impliquée dans les troubles de l'appétit. Cela signifie que les entreprises ont déjà à leur disposition des imitateurs et des inhibiteurs de la mélanocortine qui pourraient être utilisés dans des tests cliniques pour déterminer si la gestion de la signalisation de la mélanocortine des patients soulage l'anhédonie, a-t-il déclaré.
Cela pourrait avoir des implications au-delà des traitements de la dépression, car l'anhédonie se manifeste dans d'autres syndromes neuropsychiatriques, tels que la schizophrénie, ainsi que chez les personnes en phase terminale qui ont perdu espoir, a-t-il conclu.
Source: Centre médical de l'Université de Stanford
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