Une étude sur la mouche des fruits sonde le rôle des protéines dans la démence agressive
De nouveaux mécanismes ont été découverts dans le développement d'une forme agressive de démence appelée démence frontotemporale. Il s’agit de la troisième forme la plus courante de démence à début précoce, qui commence souvent dans la cinquantaine.
«Frontotemporal» fait référence aux deux lobes du cerveau qui sont endommagés dans ce type de démence. Les lobes frontaux du cerveau, derrière le front, contrôlent le comportement, les émotions et le langage. Les lobes temporaux, de part et d'autre du cerveau, contrôlent notre compréhension des mots.
La démence frontotemporale est causée lorsque les cellules nerveuses de l'un ou de l'un de ces lobes du cerveau meurent et que des changements se produisent dans leurs voies de connexion. Le tissu cérébral des lobes frontaux et temporaux rétrécit avec le temps.
Cela entraîne une altération des capacités langagières et un changement de personnalité et de comportement, de sorte que le patient peut devenir excessivement désinhibé dans les situations sociales.
Contrairement à la maladie d'Alzheimer, les personnes atteintes de démence frontotemporale à un stade précoce ont tendance à ne pas avoir de problèmes de mémoire au jour le jour ou de capacités visuelles telles que l'évaluation des distances entre les objets.
Une équipe dirigée par le Dr Sean Sweeney de l'Université York, au Royaume-Uni, a collaboré avec des chercheurs de la faculté de médecine de l'Université du Massachusetts et de l'Université de Porto Rico. Ensemble, ils ont examiné comment les connexions entre les synapses peuvent être affectées par des changements dans une protéine appelée CHMP2B, une sous-unité de la machinerie cellulaire appelée complexes de tri endosomaux nécessaires au transport (ESCRT).
Lors d'essais en laboratoire sur les effets du CHMP2B sur Drosophile, une espèce de mouche des fruits, ils ont découvert des mécanismes qui provoquaient la prolifération des synapses.
Les signaux impliqués étaient auparavant connus pour affecter les réactions immunitaires, mais il n'a pas été observé auparavant d'avoir un impact sur la croissance des synapses. Une fonction endosomique altérée a également été observée. Cela signifie que le matériau dans les cellules n'est pas correctement décomposé.
«Ces découvertes éclairent les événements survenant dans les neurones à mesure que la démence s'installe», a déclaré le Dr Sweeney. «Plus nous en savons sur les étapes de la progression de la maladie, plus nous avons d'occasions d'intervenir avec des thérapies potentielles.»
La recherche a été publiée dans Le journal de la biologie cellulaire. Ces données indiquent que la fonction endosomique défectueuse crée une «régulation de la croissance synaptique défectueuse pendant les processus neurodégénératifs», rapportent-ils.
Le co-auteur, le Dr Ryan West, a déclaré: «Nous espérons que ce travail aidera à démêler les processus moléculaires complexes se produisant dans les neurones et à identifier comment ceux-ci peuvent mal tourner dans les maladies neurodégénératives, telles que la démence frontotemporale.
L'équipe espère que les nouvelles étapes de la progression de la maladie identifiées ici pourraient être ciblées par des médicaments pour arrêter le déclin cognitif.
Commentant le travail, le Dr Clare Walton de la Société Alzheimer a déclaré: «Nous en savons moins sur les causes sous-jacentes de la démence frontotemporale que certains autres types de démence, donc une recherche comme celle-ci est une étape vitale vers le développement de traitements pour cette maladie. Des recherches supplémentaires seront nécessaires pour déterminer si ce mécanisme joue un rôle similaire chez l'homme.
Dans un éditorial sur l'étude, le Dr Ben Short de l'Université Rockefeller, New York, N.Y., déclare que la croissance synaptique est stimulée par des défauts de la fonction endosomale, entraînant une neurodégénérescence.
«Des mutations dans le gène codant pour la sous-unité ESCRT-III CHMP2B ont été liées à la démence frontotemporale», écrit-il. «De plus, une protéine appelée POSH s'accumule sur les endosomes. Le retrait du POSH des drosophiles a rétabli la croissance synaptique à des niveaux normaux. »
Les résultats ont été confirmés dans des études sur des mammifères, où l'accumulation de POSH dans les neurones a conduit à une prolifération synaptique. «Les mêmes voies pourraient également favoriser la neurodégénérescence», conclut-il.
Une autre protéine qui peut influencer le développement de la démence frontotemporale a également été identifiée. Appelé RAB8, il joue un rôle dans la régulation du mouvement du matériel le long des membranes cellulaires.
Des mouches des fruits dépourvues de la protéine RAB8 ont été utilisées pour explorer le rôle de la carence en RAB8. Comme prévu, cela a conduit à une prolifération des connexions entre les neurones. Par conséquent, on pense maintenant que RAB8 est impliqué dans la régulation de la croissance des neurones qui sont endommagés dans la démence frontotemporale, et que le traitement pour augmenter RAB8 peut ralentir ce type de neurodégénérescence.
Sweeney vise maintenant à identifier d'autres gènes impliqués dans le processus, à nouveau en utilisant leurs modèles de mouches des fruits de démence frontotemporale.
On pense que les gènes sont très importants dans la démence frontotemporale, car ils sont plus fréquents dans les familles que les autres formes de démence.
Environ un tiers des patients ont des antécédents familiaux de démence, et environ 10 à 15% en ont de solides antécédents familiaux, plusieurs parents proches de différentes générations étant affectés.
Les enfants ou les frères et sœurs d'une personne atteinte de l'une des mutations connues pour causer la démence frontotemporale ont un risque de 50% de porter le même gène défectueux et peuvent bénéficier d'un service de test génétique spécialisé.
Référence
Ryan, J.H. et coll. Rab8, POSH et TAK1 régulent la croissance synaptique dans un modèle de drosophile de démence frontotemporale. Journal de biologie cellulaire, 23 mars 2015 doi: 10.1083 / jcb.201404066
