Pour certains, les neurones hyperactifs peuvent nuire aux effets antidépresseurs

Bien que les inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine (ISRS), les antidépresseurs les plus couramment prescrits, fonctionnent pour de nombreuses personnes, ils ne le sont pas pour environ un tiers des personnes atteintes d'un trouble dépressif majeur.

Une nouvelle étude a trouvé une raison possible pour laquelle: Les neurones dans au moins certains de ces cerveaux peuvent devenir hyperactifs en présence des médicaments.

"Il s'agit d'une étape prometteuse pour comprendre pourquoi certains patients ne répondent pas aux ISRS et nous permettre de mieux personnaliser les traitements de la dépression", a déclaré le professeur Rusty Gage de l'Institut Salk, auteur principal de l'étude, président de l'institut, et Vi et John Adler Chaire de recherche sur les maladies neurodégénératives liées à l'âge.

La dépression affecte 300 millions de personnes dans le monde et plus de 6% de la population américaine subit un épisode de trouble dépressif majeur (TDM) au cours d'une année donnée, notent les chercheurs. Le MDD a été lié à un déséquilibre dans la signalisation de la sérotonine, bien que le mécanisme exact ne soit pas bien compris.

Lorsque les cellules cérébrales signalent avec la sérotonine, le neurotransmetteur est libéré d'une cellule, se lie aux récepteurs des cellules voisines, puis est transporté de nouveau dans la première cellule. Les ISRS augmentent les niveaux de sérotonine disponibles pour la signalisation en bloquant le transporteur qui ramène normalement la sérotonine à l'intérieur des cellules, dans un processus connu sous le nom de recapture, expliquent les chercheurs.

Gage et ses collègues de Salk, ainsi que des collaborateurs de la Mayo Clinic, ont étudié la gamme de réponses aux ISRS chez 803 patients atteints de TDM. Dans ce groupe, ils ont sélectionné trois patients qui ont obtenu une rémission complète de leurs symptômes de dépression avec les ISRS, ainsi que trois patients sans amélioration de leur dépression après avoir pris des ISRS pendant huit semaines.

Les chercheurs ont isolé des cellules cutanées de tous ces patients et de trois sujets témoins sains. Ils ont utilisé des techniques de reprogrammation des cellules souches pour transformer les cellules de la peau en cellules souches pluripotentes induites (iPSC), et de là en neurones.

«Ce qui est passionnant, c'est que nous pourrions examiner directement les cellules humaines, des neurones qui ne sont généralement pas accessibles chez les patients vivants», a déclaré Krishna Vadodaria, un scientifique du personnel de Salk et premier auteur du nouvel article. «Nous pouvons enfin exploiter le potentiel de regarder les neurones d'individus dont nous connaissons les antécédents médicamenteux, la génétique et les profils de réponse.»

Les chercheurs ont étudié la façon dont les neurones dérivés de chaque personne répondaient à des niveaux accrus de sérotonine, imitant l'effet des ISRS. Lorsque la sérotonine était présente, certains neurones de ceux qui ne répondaient pas aux ISRS avaient une activité significativement plus élevée que les neurones d'individus en bonne santé ou de répondeurs aux ISRS.

D'autres expériences ont orienté l'équipe vers deux récepteurs de sérotonine particuliers sur sept connus dans le cerveau humain: 5-HT2A et 5-HT7. Lorsque ces récepteurs étaient bloqués par un composé chimique, les neurones des non-répondeurs n'étaient plus hyperactifs en présence de sérotonine, ce qui suggère que les médicaments ciblant ces récepteurs peuvent être des alternatives efficaces aux ISRS chez certains patients. Mais les chercheurs ont déclaré que des recherches supplémentaires étaient nécessaires.

L'étude a été publiée dans Psychiatrie moléculaire.

Source: Institut Salk

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