Les médicaments opioïdes agissent sur des récepteurs différents des opioïdes du corps
Dans une nouvelle étude, les chercheurs ont découvert que les opioïdes pharmaceutiques produisent leurs effets en se liant à des récepteurs à l'intérieur des neurones; ceci est contraire aux théories précédentes selon lesquelles ces médicaments n’agissaient que sur les mêmes récepteurs de surface que les opioïdes endogènes naturels du corps.
Cette différence entre la manière dont les opioïdes utilisés médicalement et les opioïdes naturels interagissent avec les cellules nerveuses peut aider à guider le développement d'analgésiques qui n'entraînent pas de dépendance ou d'autres effets négatifs produits par les médicaments opioïdes.
«Cette étude révolutionnaire a révélé des distinctions importantes entre les opioïdes que notre cerveau fabrique naturellement et les opioïdes thérapeutiques qui peuvent être mal utilisés», a déclaré Nora D. Volkow, M.D., directrice du National Institute on Drug Abuse (NIDA).
«Ces informations peuvent être exploitées pour mieux comprendre les effets indésirables potentiels des opioïdes prescrits médicalement et comment manipuler le système endogène pour obtenir des résultats thérapeutiques optimaux sans les effets secondaires malsains de tolérance, de dépendance ou de dépendance.»
Les opioïdes naturels et les opioïdes utilisés médicalement se lient au récepteur mu-opioïde, un membre d'une famille répandue de protéines appelées récepteurs couplés aux protéines G (GPCR).
Les progrès récents dans la compréhension de la structure tridimensionnelle des GPCR ont permis aux scientifiques de développer un nouveau type de biocapteur d'anticorps, appelé nanocapteur, qui produit un signal fluorescent lorsqu'un GPCR est activé. Cela permet aux scientifiques de suivre les produits chimiques lorsqu'ils se déplacent à travers les cellules et répondent aux stimuli.
À l'aide de ce nanocorps, les scientifiques ont d'abord montré que lorsqu'un opioïde naturel se lie et active le récepteur mu à la surface d'un neurone, les molécules réceptrices pénètrent dans la cellule à l'intérieur de ce qu'on appelle un endosome. Là, le récepteur mu reste activé pendant plusieurs minutes, ce qui était en soi une nouvelle découverte, car on pensait auparavant que le récepteur opioïde n'était activé qu'à la surface des cellules nerveuses.
Les protéines qui interagissent avec les récepteurs sur la surface cellulaire contrôlent une variété de processus biologiques et fournissent des cibles pour une intervention thérapeutique.
En ce qui concerne les opioïdes pharmaceutiques, cependant, les scientifiques ont fait deux découvertes supplémentaires. Premièrement, ils ont constaté qu'il existe des différences significatives entre les divers médicaments opioïdes dans la force avec laquelle ils induisent l'activation des récepteurs dans les endosomes.
Deuxièmement, les médicaments opioïdes induisent uniquement une signalisation rapide de nanocorps, en quelques dizaines de secondes, dans une structure cellulaire interne connue sous le nom d'appareil de Golgi dans le corps principal du neurone. Des recherches plus poussées ont montré que les opioïdes thérapeutiques activent également de manière unique les récepteurs mu-opioïdes dans des structures apparentées, appelées avant-postes de Golgi, dans les longues structures ramifiées des neurones.
«Nous avons été surpris de voir que des médicaments tels que la morphine activent les récepteurs opioïdes dans un endroit où les opioïdes naturels ne le font pas», a déclaré le Dr Mark von Zastrow, auteur principal de l'étude.
Sur la base de ces résultats, les scientifiques émettent l'hypothèse que les opioïdes pharmaceutiques faussent le temps normal et la séquence spatiale de l'activation et de la signalisation des récepteurs mu-opioïdes.
Cette distorsion peut aider à expliquer les effets secondaires indésirables des médicaments opioïdes et suggérer de nouvelles voies pour développer des agents qui ne conduisent pas à la dépendance ou aux autres effets indésirables souvent associés à ces médicaments.
«Ce nouveau biocapteur nous ouvre les yeux sur un niveau jusqu'alors inconnu de diversité et de spécificité dans les actions cellulaires des opioïdes», a déclaré le Dr Miriam Stoeber, la première auteur de l'étude.
Source: Institut national sur l'abus des drogues
