De meilleurs médicaments antipsychotiques pourraient être à l'horizon
Bien que les médicaments antipsychotiques aient aidé de nombreuses personnes atteintes de schizophrénie, de trouble bipolaire et de troubles du spectre autistique, les médicaments entraînent souvent des effets secondaires graves en raison de leurs interactions avec des dizaines d'autres récepteurs cérébraux.
Dans une nouvelle étude, des chercheurs de l'école de médecine de l'Université de Caroline du Nord (UNC) et de l'Université de Californie à San Francisco (UCSF) ont résolu la première structure cristalline à haute résolution du récepteur de la dopamine 2 (DRD2) lié à l'antipsychotique rispéridone, un outil attendu depuis longtemps pour les développeurs de médicaments, les psychiatres et les neuroscientifiques.
La découverte permettra aux scientifiques d'activer sélectivement DRD2, réduisant ainsi potentiellement un grand nombre d'effets secondaires graves des médicaments antipsychotiques tels que la prise de poids, l'anxiété, les étourdissements, les problèmes digestifs sévères, l'agitation, les mouvements musculaires involontaires et bien d'autres.
«Si nous voulons créer de meilleurs médicaments, la première étape consiste à voir à quoi ressemble le récepteur D2 en détail haute résolution lorsqu'il est étroitement lié à un médicament», a déclaré l'auteur principal Bryan L. Roth, MD, Ph.D., le professeur distingué Michael Hooker de thérapie protéique et de protéomique translationnelle à la faculté de médecine de l'UNC. «Nous avons maintenant la structure et nous l'explorons pour trouver de nouveaux composés qui, nous l'espérons, pourront aider les millions de personnes qui ont besoin de meilleurs traitements.»
Environ 30% des médicaments sur le marché activent les récepteurs couplés aux protéines G sur la surface des cellules et déclenchent des signaux chimiques à l'intérieur des cellules pour produire leurs effets thérapeutiques.
Pour les médicaments antipsychotiques, un effet est le soulagement des symptômes psychotiques associés à la schizophrénie, au trouble bipolaire et à de nombreuses autres maladies psychiatriques.
Malheureusement, comme les scientifiques n’ont pas compris les différences structurelles entre les nombreux types de récepteurs dans le cerveau, la plupart des médicaments ne peuvent pas être développés pour cibler un seul type de récepteur. Au lieu de cela, ils interagissent non seulement avec DRD2, mais une myriade d'autres récepteurs de la dopamine, de la sérotonine, de l'histamine et des alpha-adrénergiques, entraînant de graves effets secondaires.
Pendant 30 ans, DRD2 a fait l'objet d'études approfondies, mais jusqu'à présent, les chercheurs manquaient d'une structure haute résolution de DRD2 attachée à un composé. La rispéridone est un médicament antipsychotique couramment prescrit et approuvé pour une utilisation dans la schizophrénie, le trouble bipolaire et le trouble du spectre autistique. La rispéridone est également l’un des très rares médicaments antipsychotiques «atypiques» dont l’utilisation est autorisée chez les enfants.
«Avec cette structure haute résolution en main, nous prévoyons la découverte de composés qui interagissent avec DRD2 de manière spécifique importante pour des actions thérapeutiques plus importantes et moins d'effets secondaires», a déclaré Roth.
Les chercheurs ont traditionnellement étudié la structure chimique des protéines en utilisant une technique appelée cristallographie aux rayons X. Ils utilisent diverses méthodes pour amener la protéine à se condenser en un réseau cristallin serré, puis émettent des rayons X sur le cristal et calculent enfin la structure de la protéine à partir des schémas de diffraction résultants.
Cependant, faire cristalliser la protéine DRD2 tout en étant également liée à un médicament a été impossible pendant des décennies, car les récepteurs sont des protéines notoirement inconstantes - petites, fragiles et généralement en mouvement lorsqu'elles se lient à des composés.
Pour surmonter les défis techniques, l'équipe de recherche a mené une série d'études minutieuses sur plusieurs années pour amener DRD2 à se cristalliser tout en étant étroitement lié à la rispéridone.
Une fois qu'ils ont eu l'image haute résolution, ils ont pu voir que la rispéridone se lie à DRD2 d'une manière totalement inattendue. Une modélisation informatique plus poussée réalisée par les chercheurs de l’UCSF a montré que le mode de liaison de la rispéridone était imprévisible. Ils ont découvert une poche inédite sur le récepteur qui pourrait être ciblée pour créer des médicaments plus sélectifs.
«Maintenant que nous pouvons voir les différences structurelles entre des récepteurs similaires, tels que le récepteur de la dopamine D4 et DRD2, nous pouvons envisager de nouvelles méthodes pour créer des composés qui se lient uniquement à DRD2 sans interagir avec des dizaines d'autres récepteurs cérébraux.» a déclaré Daniel Wacker, Ph.D., co-auteur correspondant de l'étude. «C'est précisément le type d'informations dont nous avons besoin pour créer des thérapies plus sûres et plus efficaces.»
Les nouveaux résultats sont publiés dans la revue La nature.
Source: Soins de santé de l'Université de Caroline du Nord
