L'étude sur la souris offre de nouvelles perspectives sur la maladie d'Alzheimer

De nouvelles recherches sur des souris génétiquement modifiées suggèrent qu’une combinaison d’insultes biologiques majeures doit se produire dans le cerveau pour provoquer la démence associée à la maladie d’Alzheimer.

Depuis des décennies, la maladie d'Alzheimer, la cause la plus fréquente de démence, est connue pour être associée à l'accumulation de ce que l'on appelle des enchevêtrements neurofibrillaires, consistant en des amas anormaux d'une protéine appelée tau à l'intérieur des cellules nerveuses du cerveau. De plus, les experts pensaient que des plaques neuritiques ou des dépôts d'une protéine appelée bêta-amyloïde se déposaient à l'extérieur de ces cellules avec les cellules nerveuses mourantes.

Dans la maladie d'Alzheimer, le tau s'accumule à l'intérieur des cellules nerveuses et la bêta-amyloïde s'accumule à l'extérieur de ces cellules, détruisant les cellules nerveuses contrôlant la mémoire, a déclaré Philip C. Wong, Ph.D., professeur de pathologie à la Johns Hopkins University School of Médicament.

Ce qui n’a pas été clair, c’est la relation et le moment entre ces deux processus d’agrégation, puisque l’un est à l’intérieur des cellules et l’autre à l’extérieur des cellules, a déclaré Tong Li, Ph.D.

Des études antérieures sur la maladie d'Alzheimer à début précoce ont suggéré que l'accumulation anormale de bêta-amyloïde dans le cerveau déclenche en quelque sorte l'agrégation de tau conduisant directement à la démence et à la dégénérescence des cellules cérébrales.

Cependant, dans la nouvelle recherche, les chercheurs ont découvert que l'accumulation de bêta-amyloïde en soi est insuffisante pour déclencher la conversion du tau d'un état normal à un état anormal. Au lieu de cela, leurs études montrent que cela peut déclencher une chaîne d'événements de signalisation chimiques qui conduisent à la «conversion» du tau en un état d'agglutination et au développement ultérieur de symptômes.

Une description de leurs expériences est publiée en ligne dans la revue Communications de la nature.

«Pour la première fois, nous pensons comprendre que l’accumulation de plaque amyloïde à elle seule peut endommager le cerveau, mais ce n’est en fait pas suffisant pour entraîner la perte de cellules nerveuses ou des changements comportementaux et cognitifs», a déclaré Wong.

«Ce qui semble nécessaire, c'est une deuxième insulte - la conversion du tau - également.

Chez l'homme, le décalage entre le développement des plaques bêta-amyloïdes et les enchevêtrements tau à l'intérieur des cellules nerveuses du cerveau peut être de 10 à 15 ans ou plus, a déclaré Li, mais comme la durée de vie d'une souris n'est que de deux à trois ans, les modèles animaux actuels qui imitent avec succès l'apparence des plaques bêta-amyloïdes n'offraient pas assez de temps pour observer les changements de tau.

Pour résoudre ce problème, les chercheurs de Johns Hopkins ont génétiquement modifié un modèle de souris utilisant un fragment tau pour favoriser l'agrégation de la protéine tau normale. Ils ont ensuite croisé ces souris avec des souris conçues pour accumuler du bêta-amyloïde.

Le résultat était un modèle de souris qui a développé la démence d'une manière plus similaire à ce qui se passe chez l'homme, a déclaré Li.

Les chercheurs ont découvert lors des dissections cérébrales des animaux que la présence de plaque bêta-amyloïde seule n'était pas suffisante pour provoquer la conversion biochimique du tau. Ils ont également découvert que le domaine de répétition de tau - la partie de la protéine tau qui est responsable de la conversion du tau normal en un état anormal - était à lui seul insuffisant pour la conversion de tau. Autrement dit, des plaques bêta-amyloïdes doivent être présentes dans le cerveau pour la conversion de tau et pour permettre aux fragments de tau de «semer» la conversion pathologique de tau dépendante de la plaque.

Une implication de la nouvelle recherche, dit Wong, est d'expliquer peut-être pourquoi certains médicaments conçus pour attaquer la maladie après la conversion du tau n'ont pas fonctionné.

«Le moment est peut-être mal choisi», dit-il. «Si vous deviez intervenir dans la période précédant la conversion du tau, vous pourriez avoir de bonnes chances de remédier aux déficits, à la perte de cellules cérébrales et aux conséquences de la maladie.»

Les travaux suggèrent également que la thérapie combinée conçue pour empêcher à la fois la formation de plaques bêta-amyloïdes ainsi que la conversion pathologique du tau peut fournir des avantages optimaux pour la maladie d'Alzheimer, disent les chercheurs. Leur modèle de souris pourrait être utilisé pour tester de nouvelles thérapies.

Selon les statistiques de 2016 de l'Association Alzheimer, environ 5,4 millions d'Américains vivent avec la maladie d'Alzheimer. Il n'y a pas de remède, mais certains médicaments peuvent aider à stabiliser la cognition pendant un temps limité ou à soulager la dépression, l'anxiété ou les hallucinations associées.

Source: Médecine Johns Hopkins / EurekAlert