Un puissant régulateur génique sous-exprimé chez les patients schizophrènes

Les chercheurs ont découvert que les microARN - de minuscules molécules aidant à l'expression des gènes - sont sous-exprimés dans le cerveau des patients atteints de schizophrénie. L'une de ces molécules, connue sous le nom de miR-9, s'est avérée être un acteur clé du risque de maladie. Cette molécule particulière contrôle l'activité de centaines de gènes.

Les chercheurs ont découvert que miR-9 était significativement sous-exprimé dans les cellules de quatre patients schizophrènes, par rapport à six participants témoins. Les résultats ont également été reproduits dans un échantillon plus large de dix patients schizophrènes de l'enfance et de dix témoins.

«La schizophrénie est un trouble très complexe dont on pense qu'il est fortement influencé génétiquement - il y a probablement plus de 1000 gènes contribuant à son développement, dont certains ou plusieurs affecteront des patients individuels», a déclaré le co-auteur principal Kristen Brennand, Ph.D ., Professeur adjoint de psychiatrie, École de médecine Icahn du Mont Sinaï.

«Mieux nous sommes en mesure de remplir les pièces de ce puzzle très difficile, plus nous pouvons penser au traitement et, mieux encore, à la prévention.»

Les gènes contrôlés par miR-9 semblent jouer un rôle dans le développement fœtal des neurones ainsi que dans le choix de l'endroit où ces neurones finiront par s'installer dans le cerveau. Si ces gènes ne sont pas aussi actifs qu'ils devraient l'être, le cerveau sera probablement mal câblé, suggèrent les chercheurs.

Des recherches récentes suggèrent également que de nombreux gènes liés à la schizophrénie ont tendance à être des gènes exprimés au cours du développement fœtal - même si la schizophrénie devient généralement symptomatique à l'âge adulte.

«L'idée que les enfants naissent avec la schizophrénie devrait alléger la pression des parents», a déclaré Brennand. «C’est une maladie héréditaire qui sévit dans les familles, et ce n’est la faute de personne si une personne est née avec ce risque génétique.»

La lenteur des progrès dans le décodage de la schizophrénie vient du manque de tissu cérébral vivant à étudier. Dans cette étude, l'équipe de recherche a lancé une nouvelle approche combinant l'expertise en biologie des cellules souches, en neurobiologie, en génomique et en biologie des systèmes. Ils ont prélevé des échantillons de peau de patients, les ont reprogrammés en cellules souches pluripotentes induites, puis ont différencié ces cellules en sous-types précis de neurones humains.

«Cela nous a permis de commencer à nous demander comment et pourquoi les neurones dérivés de patients schizophrènes diffèrent de ceux dérivés de personnes qui ne sont pas touchées par le trouble», a déclaré Brennand.

«Le but de notre recherche n'est pas seulement de comprendre les mécanismes génétiques contribuant à la schizophrénie, mais finalement de développer une plateforme de dépistage que nous pouvons utiliser pour identifier de nouvelles thérapies pour le traitement de ce trouble débilitant.

Les chercheurs se sont heurtés à des défis uniques au début du projet en ce que «miR-9 n'était pas le seul miRNA qui est différentiellement exprimé dans les cellules de patients schizophrènes par rapport aux participants témoins», a déclaré le co-auteur principal Gang Fang PhD, un assistant. Professeur au Département de génétique et sciences génomiques.

«En fait, des dizaines de miARN ont atteint une signification statistique et nous voulions identifier un plus petit nombre d'acteurs clés. Nous avons adopté une approche de biologie des systèmes, dans laquelle nous avons intégré l'expression des miARN, l'expression des gènes, les réseaux mondiaux de régulation des gènes et les données protéomiques. »

«Cette approche a trouvé des preuves suggérant que miR-9 a le changement le plus significatif de l'activité de régulation en plus du changement d'expression de lui-même», a déclaré Fang. "Nous espérons que cette approche générale contribuera également à la découverte de régulateurs génétiques supplémentaires de la schizophrénie et d'autres maladies."

Les chercheurs soulignent que leurs nouvelles découvertes confirment les résultats d'une étude antérieure publiée le 9 mars dans Psychiatrie JAMA, dans lequel un dépistage génétique, prélevé dans le sang de 35 000 patients schizophrènes, a trouvé soit une faible expression, soit des mutations dans les centaines de gènes contrôlés par miR-9.

La nouvelle étude est publiée en ligne dans la revue Rapports de cellule.

Source: Hôpital Mount Sinai