Poisson zèbre à l'homme, suivi de la génétique de l'autisme
En fait, le poisson zèbre a longtemps été étudié comme modèle de développement cérébral du point de vue moléculaire, génétique et neuroscientifique. Dans une nouvelle étude, les chercheurs ont entrepris d'explorer un groupe d'environ deux douzaines de gènes connus pour être manquants ou dupliqués chez environ 1% des patients autistes.
Bien que la plupart des fonctions des gènes soient inconnues, les chercheurs ont découvert que presque tous produisaient des anomalies cérébrales lorsqu'ils étaient supprimés dans des embryons de poisson zèbre.
Les résultats devraient aider les chercheurs à identifier les gènes pour une étude plus approfondie chez les mammifères, a déclaré le Dr Hazel Sive, professeur de biologie et doyen associé de la School of Science du MIT.
On pense que l'autisme résulte d'une variété de défauts génétiques; cette recherche fait partie d'un vaste effort pour identifier les gènes coupables et développer des traitements qui les ciblent.
«C’est vraiment l’objectif - passer d’un animal qui partage des voies moléculaires, mais qui n’a pas de comportements autistes, à des humains qui ont les mêmes voies et qui montrent ces comportements», a déclaré Sive.
Sive et ses collègues ont décrit leurs conclusions dans un article récent dans l'édition en ligne de la revue Modèles et mécanismes de maladies.
Sive se souvient que certains de ses collègues ont ri quand elle a proposé pour la première fois d'étudier les troubles du cerveau humain chez les poissons, mais c'est en fait un point de départ logique, a-t-elle déclaré.
Les troubles cérébraux sont difficiles à étudier car la plupart des symptômes sont comportementaux et les mécanismes biologiques derrière ces comportements ne sont pas bien compris, a-t-elle déclaré.
«Nous avons pensé que, puisque nous en savons vraiment si peu, qu'un bon point de départ serait avec les gènes qui confèrent un risque chez les humains à divers troubles de santé mentale, et d'étudier ces différents gènes dans un système où ils peuvent être facilement étudiés,» Dit Sive.
Ces gènes ont tendance à être les mêmes d'une espèce à l'autre - conservés tout au long de l'évolution, des poissons aux souris en passant par les humains - bien qu'ils puissent contrôler des résultats quelque peu différents chez chaque espèce.
Dans l'étude, Sive et ses collègues se sont concentrés sur une région génétique connue sous le nom de 16p11.2.
La région 16p11.2 «core» comprend 25 gènes. Les délétions et les duplications dans cette région ont été associées à l'autisme, mais on ne sait pas lequel des gènes pourrait réellement produire des symptômes de la maladie.
«À l'époque, il y avait une idée sur certains d'entre eux, mais très peu», a déclaré Sive.
Sive et son équipe ont commencé par identifier des gènes de poisson zèbre analogues aux gènes humains trouvés dans cette région. (Chez le poisson zèbre, ces gènes ne sont pas regroupés en un seul morceau génétique, mais sont dispersés sur de nombreux chromosomes.)
Les chercheurs ont étudié un gène à la fois, mettant chacun d'eux au silence avec de courts brins d'acides nucléiques qui ciblent un gène particulier et empêchent la production de sa protéine.
Pour 21 des gènes, le silence a conduit à un développement anormal. La plupart ont produit des déficits cérébraux, y compris un développement inapproprié du cerveau ou des yeux, un amincissement du cerveau ou une inflation des ventricules cérébraux, des cavités contenant du liquide céphalo-rachidien.
Les chercheurs ont également trouvé des anomalies dans le câblage des axones, les longues projections neuronales qui transmettent des messages à d'autres neurones et dans les comportements simples des poissons. Les résultats montrent que les gènes 16p11.2 sont très importants au cours du développement cérébral, contribuant à expliquer le lien entre cette région et les troubles cérébraux.
De plus, les chercheurs ont pu restaurer un développement normal en traitant les poissons avec les équivalents humains des gènes réprimés.
«Cela vous permet de déduire que ce que vous apprenez chez les poissons correspond à ce que fait ce gène chez l’homme. Le gène humain et le gène du poisson sont très similaires », a déclaré Sive.
Pour déterminer lequel de ces gènes pourrait avoir un effet important sur l'autisme ou d'autres troubles, les chercheurs ont entrepris d'identifier les gènes qui produisent un développement anormal lorsque leur activité est réduite de 50%, ce qui se produirait chez une personne à qui il manque une copie du gène.
Les chercheurs ont identifié deux de ces gènes dans la région 16p11.2. L'un, appelé kif22, code pour une protéine impliquée dans la séparation des chromosomes lors de la division cellulaire; une autre, l'aldolase a, est impliquée dans la glycolyse - le processus de décomposition du sucre pour générer de l'énergie pour la cellule.
Bien que le poisson zèbre ait longtemps été étudié comme modèle de développement cérébral, la nouvelle recherche du MIT ajoute une nouvelle dimension à leur utilité, a déclaré le Dr Su Guo, professeur agrégé de sciences pharmaceutiques à l'Université de Californie à San Francisco.
"C'est vraiment un beau travail qui montre l'importance du poisson zèbre dans la révélation des mécanismes de la maladie liés aux troubles mentaux humains - dans ce cas, l'autisme", a déclaré Guo, qui n'était pas impliqué dans cette étude.
Source: MIT
