Les enchevêtrements de protéines Tau peuvent prédire des sites de dégénérescence cérébrale dans la maladie d'Alzheimer

L’imagerie cérébrale des «enchevêtrements» de protéines tau prédit la localisation d’une future atrophie cérébrale chez les patients atteints de la maladie d’Alzheimer un an ou plus à l’avance, selon une nouvelle étude.

En revanche, l'emplacement des «plaques» amyloïdes, qui ont fait l'objet de la recherche sur la maladie d'Alzheimer et du développement de médicaments pendant des décennies, s'est avéré peu utile pour prédire comment les dommages se produiraient à mesure que la maladie progresserait, selon des scientifiques de l'Université de Centre de mémoire et de vieillissement de San Francisco en Californie.

Les résultats soutiennent la reconnaissance croissante que la tau entraîne la dégénérescence cérébrale dans la maladie d'Alzheimer plus directement que la protéine amyloïde, selon les chercheurs.

Cela démontre également le potentiel de la technologie d'imagerie cérébrale de tomographie par émission de positons (TEP) récemment développée à base de tau pour accélérer les essais cliniques sur la maladie d'Alzheimer et améliorer les soins individualisés aux patients, disent-ils.

«La concordance entre la propagation du tau et ce qui est arrivé au cerveau l'année suivante était vraiment frappante», a déclaré le neurologue Gil Rabinovici, MD, Edward Fein et Pearl Landrith Distinguished Professor in Memory and Aging, responsable du programme d'imagerie TEP à l'UCSF Memory and Aging Center, et auteur principal de l'article.

«L'imagerie TEP Tau a prédit non seulement combien d'atrophie nous allions voir, mais aussi où elle se produirait. Ces prédictions étaient beaucoup plus puissantes que tout ce que nous avons pu faire avec d'autres outils d'imagerie et ajoutent à la preuve que la tau est un facteur majeur de la maladie. "

Les chercheurs d’Alzheimer débattent depuis longtemps de l’importance relative des plaques amyloïdes et des enchevêtrements tau - deux types de grappes de protéines mal repliées observées dans les études post-mortem sur le cerveau des patients, identifiées pour la première fois par le chercheur allemand Dr Alois Alzheimer au début du XXe siècle. Pendant des décennies, le «camp amyloïde» a dominé, menant à de multiples efforts de haut niveau pour ralentir la maladie d'Alzheimer avec des médicaments ciblant les amyloïdes, le tout avec des résultats décevants ou mitigés.

De nombreux chercheurs se penchent maintenant sur la protéine tau, autrefois considérée comme une simple «pierre tombale» marquant les cellules mourantes, et examinent si la tau peut en fait être un facteur biologique important de la maladie.

Contrairement à l'amyloïde, qui s'accumule largement dans le cerveau, parfois même chez les personnes sans symptômes, les autopsies des patients atteints de la maladie d'Alzheimer ont révélé que la tau est concentrée précisément là où l'atrophie cérébrale est la plus sévère, et dans des endroits qui aident à expliquer les différences dans les symptômes des patients, comme dans les régions liées à la langue par rapport aux régions liées à la mémoire.

«Personne ne doute que l'amyloïde joue un rôle dans la maladie d'Alzheimer, mais de plus en plus de découvertes tau commencent à changer la façon dont les gens pensent ce qui est réellement à l'origine de la maladie», a expliqué Renaud La Joie, Ph.D., chercheur postdoctoral à Rabinovici. In Vivo Molecular Neuroimaging Lab, et auteur principal de la nouvelle étude. «Pourtant, rien qu'en regardant les tissus cérébraux post-mortem, il a été difficile de prouver que les enchevêtrements tau provoquent une dégénérescence cérébrale et non l'inverse.

«L'un des principaux objectifs de notre groupe a été de développer des outils d'imagerie cérébrale non invasifs qui nous permettraient de voir si la localisation de l'accumulation de tau au début de la maladie prédit une dégénérescence cérébrale ultérieure.»

Malgré les premiers doutes sur le fait que le tau pourrait être impossible à mesurer dans le cerveau vivant, les scientifiques ont récemment développé une molécule injectable appelée flortaucipir - actuellement en cours d'examen par la FDA - qui se lie au tau mal replié dans le cerveau et émet un léger signal radioactif qui peut être capté. par PET scan.

Pour l'étude, La Joie a recruté 32 participants atteints de la maladie d'Alzheimer au stade clinique précoce par le biais du Centre de mémoire et de vieillissement de l'UCSF, qui ont tous reçu des scans TEP utilisant deux traceurs différents pour mesurer les niveaux de protéine amyloïde et de protéine tau dans leur cerveau. Les participants ont également reçu des IRM pour mesurer l'intégrité structurelle de leur cerveau, à la fois au début de l'étude et à nouveau lors de visites de suivi un à deux ans plus tard.

Les chercheurs ont découvert que les niveaux globaux de tau dans le cerveau des participants au début de l'étude prédisaient l'ampleur de la dégénérescence au moment de leur visite de suivi, en moyenne 15 mois plus tard. Selon les résultats de l’étude, les schémas d’accumulation de tau prédisaient une atrophie ultérieure aux mêmes endroits avec une précision de plus de 40%. En revanche, les analyses de base de l'amyloïde-PET ne prédit correctement que 3% de la dégénérescence cérébrale future, ont découvert les chercheurs.

«Voir que l’accumulation de tau prédit où la dégénérescence se produira confirme notre hypothèse selon laquelle le tau est un facteur clé de la neurodégénérescence dans la maladie d’Alzheimer», a déclaré La Joie.

Les analyses TEP ont révélé que les participants plus jeunes à l'étude avaient des niveaux globaux de tau plus élevés dans leur cerveau, ainsi qu'un lien plus fort entre la tau de base et l'atrophie cérébrale ultérieure, par rapport aux participants plus âgés. Cela suggère que d'autres facteurs - probablement d'autres protéines anormales ou des lésions vasculaires - pourraient jouer un rôle plus important dans la maladie d'Alzheimer tardive, disent les chercheurs.

Les résultats renforcent l'espoir que les médicaments ciblant la tau actuellement à l'étude pourraient apporter des avantages cliniques aux patients en bloquant ce facteur clé de neurodégénérescence dans la maladie. Dans le même temps, la possibilité d'utiliser la TEP tau pour prédire une dégénérescence cérébrale ultérieure pourrait permettre des soins plus personnalisés de la démence et accélérer les essais cliniques en cours, selon les chercheurs.

«L’une des premières choses que les gens veulent savoir lorsqu’ils entendent un diagnostic de maladie d’Alzheimer, c’est simplement ce que l’avenir leur réserve ou celui de leurs proches. Sera-ce un long effacement de la mémoire ou un déclin rapide vers la démence? Combien de temps le patient pourra-t-il vivre de manière autonome? Perdront-ils la capacité de parler ou de se déplacer seuls? Ce sont des questions auxquelles nous ne pouvons actuellement pas répondre, sauf dans les termes les plus généraux », a déclaré Rabinovici. «Maintenant, pour la première fois, cet outil pourrait nous permettre de donner aux patients une idée de ce à quoi s'attendre en révélant le processus biologique sous-jacent à leur maladie.»

Les chercheurs ont déclaré qu'ils prévoyaient également que la capacité de prédire une atrophie cérébrale future basée sur l'imagerie TEP tau permettra aux essais cliniques sur la maladie d'Alzheimer d'évaluer rapidement si un traitement expérimental peut modifier la trajectoire spécifique prédite pour un patient individuel, ce qui est actuellement impossible en raison du large la variabilité de l'évolution de la maladie d'un individu à l'autre.Ces informations pourraient permettre d’ajuster les doses ou de passer à un composé expérimental différent si le premier traitement n’affecte pas les niveaux de tau ou ne modifie pas la trajectoire prévue de l’atrophie cérébrale d’un patient, expliquent-ils.

«Tau PET pourrait être un outil de médecine de précision extrêmement précieux pour les futurs essais cliniques», a déclaré Rabinovici. «La capacité à suivre avec sensibilité l'accumulation de tau chez les patients vivants permettrait pour la première fois aux chercheurs cliniques de rechercher des traitements qui peuvent ralentir ou même prévenir le modèle spécifique d'atrophie cérébrale prédite pour chaque patient.

L'étude a été publiée dans Médecine translationnelle scientifique.

Source: Université de Californie, San Francisco (UCSF)

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