Les gènes sous-tendent les effets de la leucémie sur le cerveau

Certains enfants traités pour une leucémie lymphoblastique aiguë (LAL) développent des troubles cérébraux et le risque que cela se produise peut être lié à certains gènes.

La LAL est le cancer le plus répandu dans l'enfance et environ 90% des patients survivent. Mais le traitement, qui comprend généralement une chimiothérapie et peut inclure une radiothérapie crânienne, peut déclencher des problèmes à long terme de mémoire, d'apprentissage ou d'autres fonctions cognitives.

La déficience de la mémoire est un symptôme particulièrement débilitant, en raison du rôle central que joue la mémoire dans la vie quotidienne et la réussite scolaire ou professionnelle.

Désormais, Deborah Waber, Ph.D, et ses collègues du Boston Children’s Hospital, Massachusetts, États-Unis, ont trouvé quatre variantes génétiques spécifiques qui semblent augmenter le risque. Ces variantes sont liées à l’inflammation cérébrale et à la réponse des cellules aux dommages causés par le stress oxydatif, tels que les dommages cellulaires causés par la chimiothérapie.

Ils ont fait la découverte en utilisant des échantillons de sang stockés et des résultats de tests de fonction cognitive sur 350 TOUS survivants des États-Unis et du Canada. Les tests cognitifs incluaient le QI, la mémoire, la capacité d'attention et les comportements d'hyperactivité.

Les quatre gènes mis en évidence, NOS3, SLCO2A1, HFE et COMT, faisaient partie d'un groupe de 28 gènes étudiés en raison de leur rôle dans le métabolisme des médicaments ou les réponses aux dommages cellulaires.

Des variantes spécifiques de ces quatre étaient «significativement associées à des effets neurocognitifs», rapporte l'équipe. Tous sont impliqués dans les voies de régulation de l'inflammation dans le cerveau ou protègent les cellules du stress oxydatif.

Waber a déclaré: «Notre objectif est de pouvoir identifier les personnes à risque d'effets cognitifs tardifs et de proposer des interventions neuroprotectrices. Cette analyse rétrospective nous indique qu’à l'avenir, nous pourrions souhaiter examiner les génotypes des enfants au départ et mener des recherches prospectives pour comprendre pourquoi ces variantes de gènes spécifiques peuvent augmenter le risque de toxicité. "

Les résultats de l'étude ont été présentés à la 56e réunion annuelle de l'American Society of Hematology, qui s'est tenue en décembre 2014. L'équipe espère qu'il sera possible de dépister génomiquement TOUS les patients pour leur risque de mémoire à long terme, d'attention et d'effets d'apprentissage.

L'auteur principal, Peter Cole, M.D., a déclaré: «Plus nous regardons, plus nous constatons que de nombreux survivants vivent des changements dans leur façon de penser. Si nous donnons à TOUS les patients le même traitement, pourquoi certains d'entre eux éprouvent-ils des déficits de mémoire ou cognitifs, mais pas tous?

«Nous nous sommes limités aux variantes présentes dans au moins 10% de la population, décidant que nous voulions expliquer ce qui pourrait se passer chez la plupart des patients.»

Malgré les résultats significatifs, Cole ajoute que des travaux supplémentaires doivent être effectués pour confirmer le rôle des quatre gènes. Une étude prospective, dans laquelle les gènes des patients sont testés avant le traitement, fournirait des preuves plus fiables.

En outre, toute intervention de protection doit subir des tests précliniques et cliniques pour garantir que le succès du traitement n'est pas compromis.

Le co-auteur Lewis Silverman, M.D., a déclaré: «Une priorité majeure en cours dans la recherche clinique sur la LAL chez l'enfant est de réduire la toxicité du traitement, et nous voulons certainement réduire les effets neurocognitifs tardifs si possible.

«Espérons que ce travail mènera à un moyen d'identifier les patients les plus à risque d'effets neurocognitifs tardifs sur lesquels nous pouvons concentrer nos efforts de recherche, en ajustant notre approche thérapeutique ou en testant de nouvelles stratégies de protection dans le but de réduire les effets sans nuire à la chance. pour guérir. "

Waber a ajouté que son travail sur l'impact cérébral du traitement de LAL couvre dix établissements collaborateurs en Amérique du Nord. Ses premières études ont mis en évidence un impact cognitif significatif chez les enfants traités avec succès pour la LAL et ont montré «une différence de sexe dramatique, les femmes étant beaucoup plus vulnérables à la toxicité».

Les oncologues pédiatriques recherchent depuis longtemps des thérapies moins toxiques. "La réduction de la dose ou l'élimination de la radiation crânienne a entraîné une amélioration significative des résultats cognitifs, en particulier pour les femmes", a déclaré Waber.

Les travaux actuels se concentrent sur les zones cérébrales particulières qui présentent les plus grands dommages. Waber a déclaré: «L'hippocampe est au cœur du codage de la mémoire épisodique et est extrêmement vulnérable à la chimiothérapie et à la radiothérapie.»

Les déficits dans le codage et l'apprentissage de la mémoire, la mémoire de travail, l'attention, la vitesse de traitement de l'information et les compétences visuospatiales «se localisent neuroanatomiquement dans l'hippocampe dans les lobes temporaux médiaux et les lobes frontaux.»

Les radiations et la chimiothérapie endommagent les cellules souches neurales de l'hippocampe et les cellules précurseurs, entravant leur renouvellement et retenant la myélinisation, le processus vital dans lequel les cellules cérébrales développent une gaine isolante qui accélère les signaux cérébraux, qui ne sont pas complètement terminés avant l'âge de 30 ans environ. Ces changements ont été observés. dans les post-mortems d'individus traités pour des tumeurs cérébrales primitives et une leucémie.

«Pris ensemble», a conclu Waber, «ces résultats fournissent une base fonctionnelle et structurelle pour certains des symptômes cognitifs ressentis par les survivants de la leucémie infantile.»

Référence

Essai rapporté à la 56e réunion annuelle de l'American Society of Hematology Annual Meeting, tenue du 6 au 9 décembre 2014, au Moscone Center, San Francisco, Californie.