Étude sur la souris: symptômes psychiatriques chez les patients atteints de lupus liés à l'inflammation

Environ 75% des personnes atteintes de lupus érythémateux disséminé - une maladie auto-immune incurable communément appelée lupus - présentent des symptômes neuropsychiatriques, tels que l'anxiété, la dépression et les convulsions. Mais jusqu'à présent, le mécanisme derrière ce lien est resté flou.

Maintenant, dans une nouvelle étude utilisant un modèle murin de lupus, des chercheurs du Boston Children’s Hospital ont découvert un mécanisme qui lie directement l’inflammation à la maladie mentale.

Les résultats, publiés dans la revue La nature, mettent en lumière le lien entre le lupus et la maladie mentale et peuvent indiquer un nouveau médicament potentiel pour protéger le cerveau des effets neuropsychiatriques du lupus et d'autres maladies du système nerveux central (SNC).

«En général, les patients atteints de lupus ont généralement un large éventail de symptômes neuropsychiatriques, y compris l'anxiété, la dépression, les maux de tête, les convulsions et même la psychose», a déclaré la première auteure Allison Bialas, Ph.D. «Mais leur cause n’est pas claire - pendant longtemps, on n’a même pas compris qu’il s’agissait de symptômes de la maladie.»

Le lupus amène le système immunitaire à attaquer les tissus et les organes du corps. Cela signale aux globules blancs du corps de libérer de l’interféron-alpha de type 1, une petite protéine cytokine qui agit comme une alarme, ce qui entraîne une avalanche d’activité immunitaire supplémentaire en se liant aux récepteurs dans différents tissus.

Jusqu'à présent, cependant, on pensait que ces cytokines circulantes étaient incapables de traverser la barrière hémato-encéphalique, la membrane hautement sélective qui contrôle le transfert de matériaux entre le sang en circulation et les fluides du système nerveux central (SNC).

"Il n'y avait eu aucune indication que l'interféron de type 1 pourrait pénétrer dans le cerveau et y déclencher des réponses immunitaires", a déclaré le premier auteur Michael Carroll, Ph.D., auteur principal de l'étude et professeur de pédiatrie à la Harvard Medical School. Lui et le chercheur Bialas font partie du Boston Children’s Program in Cellular and Molecular Medicine.

Tout en travaillant avec un modèle murin de lupus, l'équipe de recherche a été assez surprise de découvrir qu'une quantité suffisante d'interféron alpha semblait effectivement pénétrer la barrière hémato-encéphalique pour provoquer des changements dans le cerveau. Une fois à travers la barrière, il a lancé la microglie - les cellules de défense immunitaire du SNC - en mode attaque sur les synapses neuronales du cerveau. Cela a entraîné la perte de synapses dans le cortex frontal.

«Nous avons trouvé un mécanisme qui lie directement l’inflammation à la maladie mentale», a déclaré Carroll. «Cette découverte a d'énormes implications pour une gamme de maladies du système nerveux central.»

Les chercheurs ont cherché à voir s’ils pouvaient réduire la perte de synapse en administrant un médicament qui bloque le récepteur de l’interféron alpha, appelé anti-IFNAR.

En effet, ils ont découvert que les anti-IFNAR semblaient avoir des effets neuroprotecteurs chez les souris atteintes de lupus, empêchant la perte de synapse par rapport aux souris qui n'avaient pas reçu le médicament. De plus, ils ont remarqué que les souris traitées avec des anti-IFNAR présentaient une réduction des signes comportementaux associés à des maladies mentales telles que l'anxiété et les défauts cognitifs.

Bien que des recherches supplémentaires soient nécessaires pour déterminer exactement comment l'interféron alpha traverse la barrière hémato-encéphalique, les nouvelles découvertes établissent une base pour les futurs essais cliniques visant à étudier les effets des médicaments anti-IFNAR sur le lupus du SNC et d'autres maladies du SNC. L'un de ces anti-IFNAR, l'anifrolumab, est actuellement en cours d'évaluation dans le cadre d'un essai clinique humain de phase 3 pour le traitement d'autres aspects du lupus.

"Nous avons vu un dysfonctionnement de la microglie dans d'autres maladies comme la schizophrénie, et maintenant cela nous permet de connecter le lupus à d'autres maladies du SNC", a déclaré Bialas. «Le lupus du SNC n'est pas simplement un groupe indéfini de symptômes neuropsychiatriques, c'est une véritable maladie du cerveau - et c'est quelque chose que nous pouvons potentiellement traiter.»

Les implications vont bien au-delà du lupus car l'inflammation est à la base de tant de maladies et d'affections, allant de la maladie d'Alzheimer à l'infection virale en passant par le stress chronique.

«Sommes-nous tous en train de perdre des synapses, à des degrés divers?» Suggéra Carroll. Son équipe prévoit de le découvrir.

Source: Hôpital pour enfants de Boston