Comment les mutations peuvent conduire à la schizophrénie, aux troubles bipolaires
L'une de ces mutations, connue sous le nom de DISC1 - abréviation de «Disrupted in Schizophrenia-1» - a été identifiée pour la première fois dans une grande famille écossaise avec des taux élevés de schizophrénie, de trouble bipolaire et de dépression.
Des études ont depuis montré que les mutations DISC1 peuvent entraîner une modification de la structure cérébrale et une altération de la cognition, mais on ne sait pas exactement comment cela se produit. Une nouvelle étude de Li-Huei Tsai, directeur du Picower Institute for Learning and Memory au Massachusetts Institute of Technology, montre que les mutations DISC1 altèrent une voie de signalisation spécifique dans les neurones qui est essentielle au développement normal du cerveau.
Dans un dépistage génétique de 750 personnes, dont certaines étaient en bonne santé et d'autres qui avaient des troubles psychiatriques, les chercheurs ont trouvé plusieurs variantes courantes du gène DISC1. Cependant, même si ces mutations ont perturbé le développement normal du cerveau, elles n'étaient pas nécessairement suffisantes pour provoquer des maladies à elles seules, ont déclaré les chercheurs.
«Une grande partie de la population humaine peut être porteuse de ce [défaut génétique], et ils ont probablement en fait des défauts dans le développement de leur cerveau. Cependant, il est également assez clair que cela ne suffit pas à lui seul à provoquer un trouble psychiatrique », dit Tsai.
«C'est tout à fait cohérent avec la notion selon laquelle il doit probablement y avoir une combinaison de plusieurs variations génétiques différentes pour déclencher un résultat cliniquement mesurable.»
Dans une autre étude publiée en 2009, Tsai et ses collègues ont montré que le gène DISC1 régule une voie de signalisation cellulaire connue sous le nom de Wnt, qui stimule la prolifération des cellules souches au cours du développement embryonnaire. Surtout en termes de maladie psychiatrique, la signalisation Wnt favorise la prolifération des cellules neuroprogénitrices, qui sont des cellules immatures qui finissent par devenir des neurones.
«Ce que nous avons constaté, c'est que DISC1 maintient en fait l'intégrité de la signalisation Wnt», dit Tsai. «Donc, si DISC1, pour une raison quelconque, est perdu, la signalisation Wnt est altérée. Cela a également entraîné une altération de la prolifération des neuroprogéniteurs et du développement du cerveau.
Tsai et ses collègues ont montré que DISC1 régule la signalisation Wnt en arrêtant une enzyme connue sous le nom de Gsk3-beta. (Les chercheurs notent que Gsk3-bêta est également la cible du lithium, un traitement courant de la maladie bipolaire.) «Nous avons proposé dans cet article que DISC1 est essentiellement du lithium endogène, pour maintenir l'intégrité de la signalisation Wnt», explique Tsai.
Dans le nouveau Neurone papier, le laboratoire de Tsai a étudié l’impact des mutations DISC1 sur la population humaine. En collaboration avec des chercheurs du Stanley Center for Psychiatric Research du Broad Institute, ils ont séquencé le gène DISC1 chez plus de 700 personnes - environ la moitié d'entre elles souffraient de schizophrénie ou de trouble bipolaire, les autres étaient en bonne santé - et ont identifié plusieurs variantes du gène DISC1.
Cependant, aucune de ces mutations uniques n'était significativement plus fréquente dans la population malade que dans la population saine. «Cela suggère que les variantes de DISC1 chez l'homme, en elles-mêmes, ne provoquent pas de maladie», dit Tsai.
Les chercheurs ont sélectionné quatre des mutations DISC1 les plus courantes et testé leurs effets chez la souris, le poisson zèbre et les cellules humaines. Il s'est avéré que trois de ces variantes entraînaient une altération de la signalisation Wnt, ont découvert les chercheurs. Cependant, certaines de ces mutations ont été trouvées chez des personnes en bonne santé, elles ne sont donc pas suffisantes pour causer des maladies à elles seules.
La quatrième variante n'a pas affecté la signalisation Wnt, mais a altéré la capacité des neurones à se déplacer vers l'emplacement approprié pendant le développement du cerveau et à former des circuits avec d'autres cellules.
Tsai dit qu'il n'est pas surprenant que même si les défauts génétiques provoquent clairement des dysfonctionnements au niveau cellulaire, ils ne conduisent pas toujours à la maladie. «Le cerveau est vraiment un organe remarquable. Il est tellement plastique et a cette énorme capacité à compenser tous les types de défauts », dit-elle.
Elle s'attend à ce que les études futures révèlent d'autres mutations génétiques qui sont également nécessaires pour produire la schizophrénie et d'autres troubles psychiatriques.
L'étude est parue dans le numéro du 17 novembre de la revue Neurone.
Source: Institut de technologie du Massachusetts
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