Une nouvelle recherche souligne le rôle du cholestérol dans la maladie d'Alzheimer
Charles Sanders, Ph.D., professeur de biochimie, et ses collègues de l'Université Vanderbilt ont récemment déterminé la structure d'une partie de la protéine précurseur amyloïde (APP) - la source de l'amyloïde-bêta, qui caractérise la maladie d'Alzheimer.
L'amyloïde-bêta s'agglutine en oligomères qui tuent les neurones, provoquant la démence et la perte de mémoire. Les oligomères amyloïdes-bêta finissent par former des plaques dans le cerveau, l'une des caractéristiques de la maladie d'Alzheimer, notent les chercheurs.
«Tout ce qui réduit la production d’amyloïde-bêta devrait aider à prévenir, voire à traiter, la maladie d’Alzheimer», a déclaré Sanders.
La production d'amyloïde-bêta nécessite deux «coupes» de la protéine APP, a-t-il déclaré. La première coupure, par l'enzyme bêta-sécrétase, génère la protéine C99, qui est ensuite coupée par la gamma-sécrétase pour libérer l'amyloïde-bêta. Les chercheurs de Vanderbilt ont utilisé la spectroscopie par résonance magnétique nucléaire et par résonance paragmagnétique électronique pour déterminer la structure de C99.
Les chercheurs ont déclaré avoir été surpris de découvrir ce qui semblait être un domaine de «liaison» dans la protéine.
Sur la base de preuves précédemment rapportées que le cholestérol favorise la maladie d'Alzheimer, ils soupçonnaient que le cholestérol pourrait être le partenaire de liaison.
Les chercheurs ont utilisé un système de membrane modèle appelé «bicelles» que Sanders a développé en tant que stagiaire postdoctoral pour démontrer que le C99 se lie au cholestérol.
«On a longtemps pensé que le cholestérol favorise en quelque sorte la maladie d'Alzheimer, mais les mécanismes ne sont pas clairs», a déclaré Sanders. «La liaison du cholestérol à l'APP et à son fragment C99 est probablement l'une des façons dont elle rend la maladie plus probable.»
Sanders et son équipe proposent que la liaison du cholestérol déplace l'APP vers des régions spéciales de la membrane cellulaire appelées «radeaux lipidiques», qui contiennent «des cliques de molécules qui aiment se retrouver ensemble», a-t-il déclaré.
«Nous pensons que lorsque l’APP n’a pas de cholestérol, peu importe la partie de la membrane dans laquelle elle se trouve», a déclaré Sanders. "Mais quand il se lie (au) cholestérol, cela le conduit vers des radeaux lipidiques, où ces" mauvaises "sécrétases attendent de le couper et de produire de l'amyloïde-bêta."
Les résultats suggèrent une nouvelle stratégie pour réduire la production d'amyloïde-bêta, a-t-il déclaré.
«Si vous pouviez développer un médicament qui empêche le cholestérol de se lier à l'APP, alors vous empêcheriez la protéine d'aller dans les radeaux lipidiques», a-t-il déclaré. "Au lieu de cela, elle serait clivée par l'alpha-sécrétase - une" bonne "sécrétase qui n'est pas dans les radeaux et ne génère pas de bêta-amyloïde."
Des médicaments qui inhibent la béta- ou gamma-sécrétase pour limiter la production d'amyloïde-bêta ont été développés et testés, mais ils ont des effets secondaires toxiques, notent les chercheurs.
Un médicament qui bloque la liaison du cholestérol à l'APP pourrait être plus efficace pour réduire les taux d'amyloïde-bêta et pour prévenir ou traiter la maladie d'Alzheimer, concluent les chercheurs.
Source: Centre médical de l'université Vanderbilt
