Utilisation de la recherche sur les cellules cutanées pour sonder les bases cellulaires de l'autisme
Des neuroscientifiques de la faculté de médecine de l'Université de Stanford ont étudié les cellules de patients atteints du syndrome de Timothy, une maladie génétique rare associée à l'une des formes d'autisme les plus pénétrantes: en d'autres termes, la plupart des personnes atteintes de la mutation du syndrome de Timothy ont l'autisme comme symptôme, parmi d'autres problèmes.
L'autisme est un spectre de troubles du développement liés à une interaction sociale et verbale altérée. Malheureusement, la science médicale n'a pas développé de méthode pour traiter les causes sous-jacentes de l'autisme. Par conséquent, comprendre ce qui ne va pas dans le développement du cerveau autistique est un domaine d'investigation considérable.
Dans l'étude actuelle, les scientifiques émettent l'hypothèse que l'autisme chez les patients atteints du syndrome de Timothy est causé par une mutation génique qui interfère avec la communication des cellules nerveuses.
Plus précisément, les scientifiques pensent que la mutation génique rend les canaux calciques défectueux dans les membranes neuronales, interférant avec la façon dont ces neurones communiquent et se développent.
Le flux de calcium dans les neurones leur permet de se déclencher, et la façon dont le flux de calcium est régulé est un facteur essentiel dans le fonctionnement de notre cerveau.
Les chercheurs ont également découvert que les cellules cérébrales issues d’individus atteints du syndrome de Timothy entraînaient moins de cellules reliant les deux moitiés du cerveau, ainsi qu’une surproduction de deux des messagers chimiques du cerveau, la dopamine et la norépinéphrine. De plus, ils ont découvert qu'ils pouvaient inverser ces effets en bloquant chimiquement les canaux défectueux.
Sergiu Pasca, M.D., et Ricardo Dolmetsch, Ph.D., ont dirigé l'étude, qui est publiée en ligne dans Médecine de la nature.
Selon les chercheurs, les lacunes dans notre compréhension des causes des troubles psychiatriques tels que l'autisme ont rendu leur traitement difficile. Naturellement, la recherche sur l'autisme et d'autres maladies psychiatriques et neurologiques est limitée par l'incapacité d'échantillonner et d'expérimenter sur des tissus cérébraux vivants.
Pour résoudre ce problème, Dolmetsch et ses collègues ont utilisé une nouvelle approche impliquant ce que l'on appelle les cellules souches pluripotentes induites, ou cellules iPS.
«Nous avons développé un moyen de prélever des cellules cutanées chez des humains atteints du syndrome de Timothy et de les convertir en cellules souches, puis de convertir ces cellules souches en neurones», a déclaré Dolmetsch. Les scientifiques ont cultivé ces cellules iPS sous forme d'amas flottants dans une solution riche en nutriments, transférant plus tard les amas sur des plaques de culture tissulaire.
Dans le milieu, certaines des plaques ont développé des sphères en trois dimensions ressemblant à un cerveau dont les cellules ont ensuite migré vers l'extérieur et ont mûri en neurones.
Ces neurones formaient trois couches distinctes, une bonne première approximation des tissus vivants du cerveau. En visualisant ces neurones au microscope et en quantifiant leur expression génique, les scientifiques ont pu caractériser au niveau cellulaire des anomalies pouvant être associées à l'autisme.
Les neurones cultivés à partir de cellules iPS du syndrome de Timothy ont montré des pics de taux de calcium plus importants que la normale, ce qui suggère que les canaux calciques ont perdu leur capacité à se couper. Cela a déclenché des changements spectaculaires dans la signalisation neuronale, reconfigurant la façon dont les gènes étaient exprimés.
Cette découverte renforce l'idée que l'autisme résulte de défauts de connectivité cérébrale.
Pasca et Dolmetsch ont eu un moment «aha» quand ils ont réalisé que les neurones issus des cellules du syndrome de Timothy faisaient trop de l'enzyme la plus critique pour la production de dopamine et de noradrénaline, qui jouent un rôle important dans le traitement sensoriel et le comportement social. La prise de conscience peut offrir des indices importants sur les causes des problèmes rencontrés dans l'autisme.
Pour déterminer si la poussée enzymatique était réversible, les scientifiques ont traité les neurones avec un produit chimique qui bloque les canaux calciques défectueux, appelé roscovitine.
Ils ont vu une réduction de près de 70% de la proportion de cellules produisant l'enzyme, confirmant que le canal calcique défectueux était à l'origine de la production de trop de dopamine et de noradrénaline. Une telle réversibilité suggère que certaines anomalies cellulaires de l'autisme peuvent être traitées.
Dolmetsch a toutefois averti que la roscovitine n'est actuellement pas approuvée pour une utilisation chez l'homme et n'a jamais été testée chez les enfants. Bien qu'il fasse actuellement l'objet d'essais cliniques pour le cancer du poumon, il causerait des nausées et d'autres effets secondaires.
«Les effets secondaires rapportés sont probablement dus au fait qu'en plus de cibler le canal muté dans l'autisme, la roscovitine inhibe également les kinases nécessaires à la prolifération cellulaire», a-t-il déclaré. «Nous pensons que la roscovitine est un bon point de départ, mais qu'elle doit probablement être optimisée avant qu'elle ne soit utile pour l'autisme.»
Dans l'intervalle, l'étude représente une réalisation majeure avec son succès dans le développement d'une technique pour recréer comment les neurones des personnes atteintes du syndrome de Timothy se développent dans un environnement de laboratoire. C’est la première fois qu’il est possible d’étudier le trouble dans des cellules humaines plutôt que dans des cellules de souris. Cela représente donc un meilleur modèle clinique, a déclaré Dolmetsch.
«Ces résultats pourraient conduire à un outil de recherche très puissant», a-t-il déclaré. "C'est une maladie psychiatrique humaine dans une boîte de Pétri."
Source: Centre médical de l'Université de Stanford
