Un médicament centenaire présenté pour améliorer les symptômes de l'autisme à court terme

Un petit essai clinique randomisé a découvert qu'un médicament centenaire appelé suramine apportait des améliorations à court terme des principaux symptômes de l'autisme.

Des chercheurs de la faculté de médecine de l'Université de Californie à San Diego affirment que le médicament a été développé à l'origine pour traiter la maladie du sommeil et la cécité africaine causées par des parasites au début du 20e siècle.

Le premier auteur Robert K. Naviaux, MD, Ph.D., professeur de médecine, de pédiatrie et de pathologie à la faculté de médecine de l'UC San Diego et ses collègues ont réalisé la nouvelle étude de sécurité en double aveugle contrôlée par placebo portant sur 10 garçons âgés de 5 à 14 ans. ans, tous diagnostiqués avec un trouble du spectre autistique (TSA).

Le TSA englobe un groupe de troubles du développement, souvent caractérisés par des difficultés de communication et de langage, des comportements répétitifs et une incapacité à socialiser. Les Centers for Disease Control and Prevention estiment que le TSA survient chez 1 enfant sur 68, la condition 4 fois plus fréquente chez les garçons que chez les filles.

Les TSA n'ont pas de cause connue unique, mais peuvent impliquer à la fois des problèmes génétiques et des facteurs environnementaux, tels que des infections virales, des polluants ou des complications pendant la grossesse. L'un des objectifs de l'étude était de tester l'hypothèse de danger cellulaire en tant que théorie unificatrice possible qui contribue au développement des TSA.

Dans l'étude, publiée dans le Annales de neurologie clinique et translationnelle, cinq des 10 garçons ont reçu une seule perfusion intraveineuse de suramine. Les cinq autres garçons ont reçu un placebo.

L'essai faisait suite à des tests antérieurs sur un modèle murin d'autisme dans lequel une seule dose de suramine inversait temporairement les symptômes du trouble neurologique.

Les résultats chez l'homme étaient tout aussi remarquables, bien que le but de l'essai était fondamentalement de tester la théorie sous-jacente des chercheurs sur une cause unificatrice de l'autisme et d'évaluer la sécurité de la suramine.

Actuellement, la suramine n'est pas un traitement approuvé des TSA. En fait, il n'existe aucun médicament approuvé pour traiter les principaux symptômes des TSA.

Les cinq garçons qui ont reçu la perfusion de suramine ont présenté des améliorations du langage et du comportement social, des comportements restreints ou répétitifs et des capacités d'adaptation.

L'évaluation des améliorations était basée sur des examens d'observation et des entretiens utilisant des tests et des questionnaires standardisés, tels que le calendrier d'observation de l'autisme diagnostique, 2e édition (ADOS-2), le test de vocabulaire expressif en un mot (EOWPWT), la liste de contrôle du comportement aberrant (ABC) , la liste de contrôle d'évaluation du traitement de l'autisme (ATEC), le questionnaire sur les comportements répétitifs (RBQ) et le questionnaire sur l'impression globale clinique (CGI).

Pour minimiser les erreurs d'interprétation des variations quotidiennes naturelles des symptômes, on a demandé aux parents de marquer un symptôme comme changé dans le CGI de 6 semaines seulement si le symptôme durait au moins une semaine. Les chercheurs ont constaté que les scores ADOS-2 étaient améliorés dans le groupe de traitement à la suramine à six semaines, mais pas dans le groupe placebo.

Plus précisément, les scores ADOS-2 se sont améliorés de -1,6 points dans le groupe suramine, mais n'ont pas changé dans le groupe placebo. Les enfants qui ont un score de 6 ou moins dans ADOS-2 peuvent avoir des symptômes plus légers mais ne répondent plus aux critères de diagnostic formels pour les TSA.

Un score de 7 à 8 indique que l'enfant est sur le spectre de l'autisme. Neuf et plus classent l'enfant comme autiste.

Le traitement à la suramine était également associé à des améliorations des mesures ABC, ATEC et CGI, mais pas à la RBQ. Selon les auteurs, les comportements les plus modifiés étaient la communication et le jeu sociaux, la parole et le langage, le calme et la concentration, les comportements répétitifs et les capacités d'adaptation.

Les familles participantes ont également signalé des avantages parmi les enfants qui ont reçu de la suramine. «Nous avons vu des améliorations chez notre fils après la suramine que nous n'avions jamais vues auparavant», a déclaré le parent d'un jeune de 14 ans qui n'avait pas prononcé une peine complète en 12 ans.

«Moins d'une heure après la perfusion, il a commencé à établir un contact visuel avec le médecin et les infirmières dans la pièce. Il y avait un nouveau calme parfois, mais aussi plus d'émotion à d'autres moments. Il a commencé à montrer un intérêt pour jouer à cache-cache avec son frère de 16 ans. Il a commencé à s'entraîner à créer de nouveaux sons dans la maison. Il a commencé à chercher davantage son père.

«Nous avons essayé chaque nouveau traitement depuis plus de 10 ans. Rien ne s'est rapproché de tous les changements de langage et d'interaction sociale et de nouveaux intérêts que nous avons vus après le suramin. Nous avons vu notre fils progresser de près de trois ans dans le développement en seulement six semaines. »

Naviaux, qui est codirecteur du Mitochondrial and Metabolic Disease Center de l'UC San Diego, estime que les TSA - et plusieurs autres maladies chroniques, y compris le syndrome de fatigue chronique et certaines maladies auto-immunes - sont causés par un dysfonctionnement métabolique ou une communication altérée entre les cellules du cerveau, intestin et système immunitaire.

Plus précisément, ce dysfonctionnement est causé par une persistance anormale de la réponse au danger cellulaire (CDR), une réaction cellulaire naturelle et universelle aux blessures ou au stress.

«Le but de la CDR est d'aider à protéger la cellule et de relancer le processus de guérison», a déclaré Naviaux, en faisant essentiellement durcir la cellule ses membranes, cesser d'interagir avec ses voisins et se replier sur elle-même jusqu'à ce que le danger soit passé.

«Mais parfois, la CDR est bloquée», a déclaré Naviaux.

«Cela empêche l'achèvement du cycle de guérison naturel et peut modifier de façon permanente la façon dont la cellule répond au monde. Lorsque cela se produit, les cellules se comportent comme si elles étaient toujours blessées ou en danger imminent, même si la cause initiale de la blessure ou de la menace est passée. »

Au niveau moléculaire, l'homéostasie ou l'équilibre cellulaire est altéré, créant une réponse cellulaire anormale qui conduit à une maladie chronique. «Lorsque cela se produit pendant le développement de la petite enfance», a déclaré Naviaux, «cela provoque l'autisme et de nombreux autres troubles chroniques de l'enfance.

La suramine agit en inhibant la fonction de signalisation de l'adénosine triphosphate (ATP), un nucléotide ou une petite molécule produite par les mitochondries cellulaires et libérée de la cellule en tant que signal de danger. Lorsque la CDR est activée, l'effet de l'ATP extracellulaire est similaire à une sirène d'avertissement qui ne s'arrête jamais.

La suramine inhibe la liaison de l'ATP et des molécules similaires aux principaux récepteurs purinergiques, selon Naviaux. Il fait taire la sirène, «signalant que la guerre cellulaire est terminée, que le danger est passé et que les cellules peuvent retourner à des emplois en« temps de paix »comme le développement neurologique normal, la croissance et la guérison.»

«Il existe des preuves, recueillies au cours des 10 à 15 dernières années, que les enfants atteints de TSA peuvent présenter un stress oxydatif, un résultat de la réponse au danger cellulaire», a déclaré Pat Levitt, Ph.D., Chaire Simms / Mann en neurogénétique du développement chez Children's Hôpital de Los Angeles et WM Keck Provost Professeur en neurogénétique à la Keck School of Medicine de l'Université de Californie du Sud.

«Cela peut avoir un impact sur le fonctionnement des neurones et des circuits», dit-il. «Pourquoi cela imposerait des problèmes à certains circuits qui interviennent dans des comportements spécifiques, tels que la communication sociale, n'est pas clair, mais c'est pourquoi il est important de comprendre comment le risque génétique et les facteurs environnementaux se combinent pour augmenter le risque de trouble du spectre autistique.

Levitt n'a pas été impliqué dans l'étude.

«Nous avions quatre enfants non verbaux dans l'étude», a déclaré Naviaux, «deux enfants de 6 ans et deux enfants de 14 ans. L'enfant de six ans et l'adolescent de 14 ans qui ont reçu de la suramine ont dit les premières phrases de leur vie environ une semaine après la seule perfusion de suramine. Cela ne s'est produit chez aucun des enfants ayant reçu le placebo. »

De plus, a déclaré Naviaux, «que pendant la période où les enfants étaient sous suramine, ils bénéficiaient de toutes leurs thérapies habituelles et les programmes d'enrichissement se sont considérablement accrus.

Une fois que la suramine a éliminé les obstacles au développement, les avantages de l'orthophonie, de l'ergothérapie, de l'analyse comportementale appliquée et même des jeux avec d'autres enfants pendant la récréation à l'école ont monté en flèche. La suramine était synergique avec leurs autres thérapies.

Naviaux et ses collègues ne pensent pas que la CDR soit la cause des TSA, mais plutôt un facteur précipitant qui se combine avec d'autres éléments, tels que la génétique ou les toxines environnementales. Et la suramine, à ce stade, n'est pas la réponse ultime.

Contrairement au traitement de la maladie du sommeil africaine, qui implique des doses multiples et plus élevées de suramine sur une période donnée et entraîne fréquemment un certain nombre d'effets secondaires indésirables allant de la nausée et de la diarrhée à l'hypotension artérielle et aux problèmes rénaux, les chercheurs ont déclaré que la dose unique et faible de suramine utilisée dans l'essai sur les TSA n'a produit aucun effet secondaire grave au-delà d'une éruption cutanée passagère.

Mais le bénéfice thérapeutique de la suramine a été temporaire: les améliorations des fonctions cognitives et des comportements des garçons traités ont atteint un sommet puis s'estompent progressivement après plusieurs semaines à mesure que la dose unique de suramine s'estompait.

Naviaux estime que le principal résultat de l'essai est qu'il indique la voie à suivre, que la suramine devrait être testée dans des cohortes plus grandes et plus diversifiées de personnes atteintes de TSA.

«Ce travail est nouveau et ce type d'essai clinique est coûteux», a-t-il déclaré. «Nous n'avions pas assez de financement pour mener une étude plus large. Et même avec les fonds que nous avons pu réunir, nous avons dû payer une dette de 500 000 $ pour terminer l'essai. »

Des essais plus importants et plus longs comprendraient des doses multiples de suramine sur des périodes plus longues, permettant aux chercheurs de déterminer si les améliorations se poursuivent ou si des effets secondaires rares apparaissent lorsque le nombre de participants est plus élevé.

Andrew W. Zimmerman, MD, professeur clinique de pédiatrie et de neurologie à l'UMass Memorial Medical Center qui n'a pas participé à l'essai sur la suramine mais qui mène des recherches similaires, a décrit les résultats de l'étude comme «très encourageants pour le domaine de l'autisme, non seulement pour les effets positifs de la suramine pour les enfants qui ont reçu le médicament, mais aussi pour la confirmation de l'importante «réponse au danger cellulaire».

«Comme le soulignent les auteurs, de nombreuses variantes génétiques ont été trouvées dans les TSA, mais peu ont conduit à des traitements spécifiques. Le CDR comprend un certain nombre de voies métaboliques qui peuvent être affectées par un certain nombre de mutations génétiques ou par des facteurs environnementaux qui ont des effets épigénétiques - au-delà des gènes eux-mêmes. "

La Food and Drug Administration n'a approuvé la suramine pour aucun usage thérapeutique aux États-Unis. Il n'est pas disponible dans le commerce.

Naviaux a noté que de nouveaux essais pourraient prouver que la suramine n'est pas un traitement efficace des TSA. Ses avantages peuvent s'avérer trop limités à long terme, a-t-il déclaré, ou un problème de sécurité inacceptable pourrait survenir.

Mais «même si la suramine elle-même n'est pas le meilleur médicament antipurinergique pour l'autisme, nos études ont contribué à ouvrir la voie au développement de nouveaux médicaments antipurinergiques qui pourraient être encore meilleurs», a déclaré Naviaux. «Avant nos travaux, personne ne savait que les anomalies de signalisation purinergiques faisaient partie de l'autisme. Maintenant, nous le faisons, et de nouveaux médicaments peuvent être développés de manière rationnelle et systématique. »

Levitt à l'USC était d'accord. «L'étude pilote sur la suramine est trop petite pour tirer des conclusions spécifiques sur le traitement, mais il ne fait aucun doute que l'étude pilote rapporte des résultats positifs pour les cinq enfants qui ont reçu le médicament.

Les résultats fournissent une solide justification pour développer une étude plus large qui peut sonder plus en profondeur les améliorations fonctionnelles chez les enfants.

Source: Université de Californie - San Diego / EurekAlert

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