Les scientifiques trouvent une molécule spéciale qui aide à combattre la maladie d'Alzheimer et la maladie de Parkinson

Des chercheurs de la Harvard Medical School ont découvert une molécule qui aide les cellules humaines à se débarrasser des protéines mal repliées et défigurées impliquées dans la maladie d'Alzheimer et d'autres maladies neurodégénératives.

Cette étude pourrait avoir des implications profondes pour le développement de médicaments pour traiter non seulement les maladies neurodégénératives, mais également d'autres maladies qui ont été liées à une accumulation de mauvaises protéines.

Les cellules créent et rejettent continuellement des protéines, un processus qui dépend du précieux équilibre entre la vitesse à laquelle les nouvelles protéines sont créées et la vitesse à laquelle les protéines endommagées sont détruites.

La destruction des protéines fait partie de ce système sophistiqué et les protéines sont marquées comme des déchets en étant marquées avec une petite molécule appelée ubiquitine.

L'ubiquitine se fixe sur ces protéines marquées, formant souvent de longues chaînes. Ensuite, le système d'élimination des déchets protéiques de la cellule, le protéasome, reconnaît ces protéines ubiquitinées et les décompose.

Si ce système finement réglé fonctionne mal, des protéines endommagées ou mal repliées commencent à s'accumuler dans la cellule et peuvent devenir toxiques. Un certain nombre de maladies, notamment celles d’Alzheimer, de Parkinson et de Creutzfeldt – Jakob, ont été associées à cette accumulation de protéines mal repliées.

Une équipe de recherche dirigée par les chercheurs de la Harvard Medical School, Daniel Finley, professeur de biologie cellulaire, et Randall King, professeur agrégé de biologie cellulaire, voulaient mieux comprendre les causes du dysfonctionnement de ce système. Ils ont donc perfectionné une enzyme appelée Usp14.

Au cours de leurs recherches, les scientifiques ont découvert que Usp14, lorsqu'il est activé, brise la chaîne de l'ubiquitine. Cela ralentit la capacité du protéasome à débarrasser la cellule des mauvaises protéines. Lorsque cela se produit, la cellule crée de nouvelles protéines plus rapidement qu'elle ne se débarrasse des anciennes, ce qui entraîne une accumulation de protéines défigurées.

Les chercheurs ont cherché à savoir s'ils pouvaient alors trouver une molécule qui bloquait Usp14 - un inhibiteur sélectif - qui permettrait au protéosome de faire librement son travail.

Afin de trouver cet inhibiteur sélectif, Byung-Hoon Lee, un chercheur postdoctoral, a créé un processus de criblage unique avec l'aide de l'Institute of Chemistry and Cell Biology-Longwood Screening Facility du HMS.

Lee a criblé 63 000 composés, à la recherche de molécules qui n'inhibaient que Usp14 et pourraient facilement infiltrer la cellule. Le candidat le plus fort était une petite molécule qu'ils ont appelée IU1.

Un autre chercheur postdoctoral, Min Jae Lee, et ses collègues ont mis l'IU1 à travailler dans des cultures de cellules humaines et de souris. Ils ont découvert que l'IU1 inhibait Usp14 tout en permettant au protéasome de se débarrasser plus rapidement des mauvaises protéines. Ainsi, l'ajout d'IU1 aux cellules a en fait augmenté l'activité du protéasome.

Bien que les scientifiques essaient toujours de comprendre comment fonctionne l'IU1, il semble que la molécule empêche Usp14 de couper la chaîne de l'ubiquitine.

À mesure que les scientifiques en apprennent davantage sur le lien entre les protéines défigurées et les maladies humaines, l'intérêt pour le protéasome s'est accru. Bien qu'une grande partie de cet accent ait été mis sur les moyens de ralentir l'activité du protéasome, il peut y avoir un avantage unique à un médicament qui stimule l'activité du protéasome plutôt que l'entrave, a déclaré Finley.

«Si vous prenez une cellule typique en culture et que vous tuez son activité Usp14, la cellule continuera de prospérer», a déclaré Finley. «Si vous tuez son activité protéasome, il mourrait immédiatement.»

Cette recherche pourrait avoir des implications profondes pour le développement de médicaments pour traiter non seulement les maladies neurodégénératives, mais également d'autres maladies qui ont été liées à une accumulation de protéines mal repliées, a déclaré King.

Source: École de médecine de Harvard