Le modèle de mammifère suggère un gène unique lié au TOC
Les souris génétiquement modifiées, qui se comportaient un peu comme des personnes atteintes d'un certain type de trouble obsessionnel-compulsif (TOC), pourraient aider les scientifiques à concevoir de nouvelles thérapies pour cette maladie débilitante.
Les chercheurs ont fait la découverte accidentelle en examinant le rôle d'un gène, appelé Slitrk5, qu'ils avaient auparavant lié aux cellules souches sanguines et aux cellules vasculaires.
Dans une édition en ligne de Médecine de la nature les scientifiques rapportent comment, dans des études de suivi, des souris chez lesquelles le gène était désactivé («assommé») ont fait preuve d'un auto-toilettage obsessionnel et d'une anxiété extrême.
Une étude plus approfondie a montré que les circuits du cerveau de ces souris étaient modifiés de la même manière que ceux impliqués dans le TOC chez l'homme.
Cette découverte relie Slitrk5 au développement de comportements de type TOC et offre aux scientifiques un nouveau modèle murin du trouble, affirment les co-chercheurs principaux de l'étude, le Dr Shahin Rafii et le Dr Francis S.Y. Lee.
«Dans l'ensemble, nos données suggèrent que Slitrk5 peut jouer un rôle central dans le développement des principaux symptômes du TOC - comportement auto-agressif, répétitif et anxiété accrue», explique le Dr Rafii.
«Très peu de troubles psychiatriques ont été liés à un seul gène, et il sera important de savoir si les patients atteints du trouble présentent une altération de Slitrk5.»
Les résultats peuvent aider les scientifiques à mieux comprendre à la fois le développement et le traitement d'un ou plusieurs des différents types de comportements humains liés au TOC, disent les Drs. Sergey Shmelkov et Adília Hormigo, co-auteurs principaux de l’étude et membres de l’Ansary Stem Cell Institute.
«Nous ne pouvons pas établir de parallèles directs entre les souris et les humains, car le comportement du TOC chez les souris se manifeste par un auto-toilettage excessif, et chez les humains, il existe un large éventail de comportements, du lavage des mains à d'autres actions compulsives ainsi que des pensées obsessionnelles. », Déclare le Dr Lee.
«Mais notre découverte d'un fonctionnement cérébral altéré suggère un lien très fort à ce stade avec certains des problèmes observés chez les humains.
L'équipe de recherche ne peut pas dire pourquoi un gène trouvé dans les cellules souches du sang et les cellules vasculaires pourrait être impliqué dans un trouble du comportement cérébral, mais ils supposent que la «diaphonie» entre le système vasculaire cérébral et les neurones du tissu cérébral pourrait être le lien .
Le Dr Rafii et ses collègues avaient précédemment identifié Slitrk5 dans les cellules souches progénitrices qui créent le sang, et ils ont par la suite démontré que la protéine créée par ce gène est exprimée dans la leucémie, les cellules souches embryonnaires et dans des sous-ensembles de cellules endothéliales, qui sont les éléments constitutifs du système circulatoire.
Dans cette étude, les chercheurs ont examiné les effets créés lorsque le gène Slitrk5 a été «assommé» chez des souris de laboratoire et remplacé par un gène «rapporteur». «Nous l'avons fait parce que nous voulions examiner l'effet sur le système sanguin, ce qui nous intéresse principalement», explique le Dr Shmelkov.
«Mais nous n’avons rien trouvé, ce qui était frustrant.»
Mais ensuite, le Dr Shmelkov et le Dr Hormigo ont remarqué que certaines des souris knock-out ont commencé à développer des lésions faciales, et avec le temps, toutes les souris sans Slitrk5 ont finalement développé les mêmes problèmes de peau. Ils ont également remarqué que les souris étaient hyperactives et semblaient se toiletter beaucoup.
Les chercheurs ont filmé ce comportement et l'ont quantifié, et ont constaté que les souris knock-out se toilettaient beaucoup plus que les souris de type sauvage, qui servaient de contrôle expérimental.
Une série d’expériences de suivi avec des scientifiques du laboratoire du Dr Lee, le Dr Kevin Bath et Iva Dincheva, a conclu que les souris étaient également beaucoup plus anxieuses que les souris témoins.
Les scientifiques ont donné du Prozac, un médicament standard utilisé dans le traitement des patients atteints de TOC, aux deux groupes de souris, et ont constaté que le toilettage excessif s'est complètement arrêté chez les animaux de laboratoire.
«Maintenant que nous avons ce modèle de souris, nous pouvons tester de nouvelles thérapies pour le trouble obsessionnel-compulsif qui peuvent à terme être appliquées aux humains», déclare le Dr Hormigo. «Nous savons que Prozac agit pour améliorer certains symptômes du TOC chez l'homme - le médicament a également fonctionné pour nos souris TOC - mais l'effet peut être temporaire et des traitements plus ciblés sont nécessaires.
Les chercheurs se sont ensuite penchés sur la fonction cérébrale des souris. En examinant l'activité du gène rapporteur qui a été substitué à Slitrk5 chez les souris knock-out, ils ont constaté que le gène était actif dans tout le cerveau, mais excessivement actif dans une partie du cortex frontal.
Le groupe du Dr Francis Lee, qui comprenait les co-auteurs principaux Dr Deqiang Jing et Catia Proenca, a ensuite effectué des analyses sophistiquées et découvert des anomalies structurelles dans une région cérébrale connexe, le striatum, une zone du cerveau impliquée dans la récompense et la prise de décision.
Les neurones dans le striatum étaient moins complexes que dans le tissu cérébral normal, ce qui est un problème parce que ces neurones agissent comme un hub qui reçoit et transmet des données vers et depuis le cortex, explique le Dr Jing.
Des recherches plus poussées ont démontré que le niveau des récepteurs du glutamate dans ces neurones particuliers était diminué par rapport aux souris témoins.
«Ces découvertes moléculaires suggèrent que ce gène joue un rôle unique et inattendu dans la modification de la neurotransmission du glutamate dans ce circuit particulier», explique Mme Proenca.
D'autres chercheurs ont créé des modèles murins d'autres types de TOC aussi récemment qu'en 2007.
Cependant, pour la première fois, les découvertes impliquant Slitrk5 par les Drs. Rafii, Lee et leurs équipes sont cohérents avec les études d'imagerie chez les humains atteints de TOC qui impliquent une dérégulation des circuits corticostriataux dans le trouble.
«Ce travail est une ramification inattendue de la science des cellules souches dans le domaine de la psychiatrie et pourrait potentiellement avoir des applications majeures pour le traitement des maladies neuropsychiatriques», déclare le Dr Rafii.
Source: New York - Presbyterian Hospital / Weill Cornell Medical Center / Weill Cornell Medical College
