L'étude sur la souris fait un grand pas vers les antidépresseurs à action rapide

Une nouvelle étude a pour la première fois décrit comment les ISRS initient leur action en ciblant un type particulier de cellule nerveuse. Les résultats, publiés la semaine dernière dans la revueNeurone, peuvent fournir une voie vers de nouveaux antidépresseurs qui seraient non seulement plus sûrs à utiliser que les antidépresseurs existants, mais qui agiraient également plus rapidement.

Au cours des 30 dernières années, des pilules comme Prozac ou Zoloft - collectivement connues sous le nom d'inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine ou ISRS - ont offert à des millions de personnes un moyen de se débarrasser du lourd manteau de la dépression.

Ces médicaments ont été conçus pour augmenter l’accès des cellules nerveuses à la sérotonine, une substance chimique qui aide le cerveau à réguler certaines émotions. Pourtant, les chercheurs ne savent toujours pas exactement comment les médicaments agissent pour ajuster la chimie erronée du cerveau, ni comment les faire fonctionner mieux.

Le Dr Lucian Medrihan, qui a dirigé l’étude, explique que si les ISRS existants peuvent produire des effets modérés en quelques heures, voire quelques minutes, la plupart des gens ne commencent pas vraiment à se sentir mieux tant qu’ils n’ont pas pris les médicaments pendant un laps de temps significatif. Medrihan est chercheur associé dans le laboratoire du neuroscientifique et lauréat du prix Nobel, le Dr Paul Greengard.

Le délai d'action est un inconvénient majeur dans le traitement de la dépression clinique. Les médicaments peuvent également provoquer un large éventail d'effets secondaires inconfortables, notamment des nausées, des étourdissements, une prise de poids et un dysfonctionnement sexuel.

Les chercheurs affirment que l'idée de base des ISRS est relativement simple. Lorsqu'un neurone libère de la sérotonine pour signaler une autre cellule, il réabsorbe normalement les quantités excessives du neurotransmetteur, l'empêchant de s'attarder dans l'espace où les deux cellules nerveuses se rencontrent.

Les médicaments interfèrent avec cette étape de nettoyage, prolongeant essentiellement le signal. Ce qui se passe ensuite a été difficile à résoudre pour les neuroscientifiques, en raison de la complexité intrinsèque du cerveau.

Au moins 1000 types de neurones pourraient être affectés par une poussée de sérotonine, et ils ne répondent pas tous de la même manière -
certains se déclenchent, par exemple, tandis que d'autres se calment.

«C’est parce qu’il existe 14 types de récepteurs de la sérotonine présents dans diverses combinaisons dans différents neurones», a déclaré le Dr Yotam Sagi, associé de recherche principal au laboratoire de Greengard. La réaction d'une cellule au neurotransmetteur dépend du méli-mélo particulier de récepteurs qu'elle transporte.

Sagi et Medrihan ont entrepris d'identifier les premières étapes moléculaires par lesquelles les ISRS réduisent la dépression. Pour affiner leur recherche, ils se sont concentrés sur une région du cerveau connue sous le nom de gyrus denté et sur un groupe particulier de cellules appelées neurones exprimant la cholécystokinine (CCK), qu'ils soupçonnaient d'être affectés par les changements de sérotonine induits par les ISRS.

En utilisant une technique appelée purification par affinité du ribosome de traduction, développée à Rockefeller par Nathaniel Heintz et Greengard, Sagi a pu identifier les récepteurs de sérotonine présents sur les cellules CCK.

«Nous avons pu montrer qu'un type de récepteur, appelé 5-HT2A, est important pour l'effet à long terme des ISRS», dit-il, «tandis que l'autre, le 5-HT1B, intervient dans le déclenchement de leur effet.»

Ensuite, Medrihan a mis en place une série d'expériences complexes pour voir s'il pouvait imiter une réponse SSRI en manipulant les neurones CCK chez des souris vivantes.

Il a supprimé l'activité de ces cellules avec la chimiogénétique, une technique qui permet d'activer ou de désactiver les cellules nerveuses à volonté, et a placé des panneaux de minuscules électrodes à l'intérieur du cerveau de souris. Il a ensuite surveillé la mise à feu d'autres neurones dans le gyrus denté.

«Il y a seulement cinq ans, cette recherche n'aurait pas été réalisable», a-t-il déclaré à propos des méthodes utilisées.

Les résultats étaient indéniables: lorsque les neurones CCK d’une souris étaient inhibés, les mêmes voies neuronales qui médiatisent les réponses aux ISRS se sont allumées. En ciblant ces cellules, les scientifiques avaient apparemment recréé une réponse accélérée de type Prozac sans le médicament lui-même.

Ils ont également effectué des expériences comportementales en plaçant les souris dans une piscine et en surveillant leurs habitudes de nage.

Après que les neurones CCK aient été brièvement réduits au silence, le comportement de ces animaux, qui n'avaient reçu aucun médicament, était similaire à celui observé chez d'autres souris après le traitement au Prozac: ils nageaient avec un zeste prolongé.

Greengard dit que la recherche résout une question importante dans le domaine. «De nombreux types de synapses dans le cerveau utilisent la sérotonine comme neurotransmetteur», a-t-il déclaré.

«Une question d'importance majeure a été d'identifier où dans la myriade de neurones les antidépresseurs initient leur action pharmacologique.»

Les résultats, qui identifient les neurones CCK dans le gyrus denté comme site d'intérêt, feront progresser la compréhension des scientifiques sur le fonctionnement des antidépresseurs ISRS et «devraient également faciliter le développement de nouvelles classes de médicaments puissants et sélectifs», a déclaré Greengard.

De telles thérapies futures agiraient vraisemblablement plus rapidement que les ISRS existants et pourraient également produire moins d'effets secondaires.

Source: Université Rockefeller