Une étude sur la souris révèle le mécanisme de la dyskinésie induite par la médecine dans la maladie de Parkinson
Une nouvelle étude sur la souris menée par le Scripps Research Institute pourrait avoir découvert une cause clé de la dyskinésie - un trouble du mouvement débilitant souvent causé par les médicaments de remplacement de la dopamine utilisés pour traiter la maladie de Parkinson.
La thérapie de remplacement de la dopamine améliore les symptômes de la maladie de Parkinson au début, mais le traitement finit par céder la place à des mouvements corporels saccadés et incontrôlables. Jusqu'à présent, le mécanisme derrière cette condition est resté en grande partie un mystère.
L’étude montre que cette affection est sous-jacente à l’augmentation involontaire par le médicament d’une protéine appelée RasGRP1 (Ras-guanine nucléotide-releasing factor 1). Cette augmentation de RasGRP1 produit une cascade d'effets qui conduisent à des mouvements anormaux et involontaires appelés LID, ou dyskinésie induite par la L-DOPA, explique le co-auteur principal Srinivasa Subramaniam, PhD, professeur agrégé de neurosciences à Scripps Research, Floride.
De manière encourageante, l'équipe a constaté que chez les souris appauvries en dopamine et d'autres modèles animaux, l'inhibition de la production de RasGRP1 dans le cerveau pendant le remplacement de la dopamine réduisait les mouvements involontaires sans annuler les effets utiles de la thérapie dopaminergique.
Les résultats, publiés dans la revue Progrès scientifiques, offrent une nouvelle voie pour soulager la dyskinésie de Parkinson tout en permettant le maintien de la thérapie de remplacement de la dopamine.
L’équipe de recherche de Subramaniam s’intéresse depuis longtemps à la signalisation cellulaire dans le cerveau sous-jacent aux mouvements moteurs et à la manière dont elle est affectée par les maladies du cerveau, notamment celles de Huntington et de Parkinson.
«Les patients atteints de la maladie de Parkinson décrivent la dyskinésie induite par le traitement comme l’une des caractéristiques les plus débilitantes de leur maladie», explique Subramaniam.«Ces études montrent que si nous pouvons réguler à la baisse la signalisation de RasGRP1 avant le remplacement de la dopamine, nous avons l'opportunité d'améliorer considérablement leur qualité de vie.»
Outre Subramaniam, le co-auteur principal est Alessandro Usiello, PhD, de l'Université de Campanie Luigi Vanvitelli, Caserta, Italie, et le Behavioral Neuroscience Laboratory de Ceinge Biotecnologie Avanzate, Naples, Italie.
La dopamine est un neurotransmetteur et une hormone qui joue un rôle clé dans le mouvement, l'apprentissage, la mémoire, la motivation et les émotions. La maladie de Parkinson se développe lorsque les neurones producteurs de dopamine dans une région du cerveau appelée substantia nigra cessent de fonctionner ou meurent.
Cette région cérébrale est associée à la fois à l'initiation du mouvement et à la récompense, de sorte que sa déficience provoque une grande variété de symptômes, notamment une raideur, des problèmes d'équilibre, des difficultés à marcher, des tremblements, une dépression et des problèmes de mémoire.
Les médecins traitent la maladie de Parkinson avec un médicament de remplacement de la dopamine, comme la lévodopa. Le cerveau convertit la lévodopa en dopamine, et à des doses appropriées, cela conduit à la résolution des symptômes. Mais à mesure que la dose et la durée augmentent, un effet secondaire appelé dyskinésie peut se développer. Après une décennie, environ 95% des patients atteints de la maladie de Parkinson connaîtront un certain degré de dyskinésie involontaire, dit Subramaniam.
La raison de son développement a échappé aux scientifiques. L’équipe de Subramaniam avait étudié le problème au cours de la dernière décennie, les menant finalement à la découverte que la signalisation RasGRP1 était le principal coupable.
«Il existe un besoin immédiat de nouvelles cibles thérapeutiques pour arrêter la LID, ou dyskinésie induite par la L-DOPA dans la maladie de Parkinson», déclare Subramaniam. «Les traitements actuellement disponibles fonctionnent mal et ont de nombreux effets secondaires indésirables supplémentaires. Nous pensons que cela représente une étape importante vers de meilleures options pour les personnes atteintes de la maladie de Parkinson. "
Ensuite, les chercheurs espèrent découvrir la meilleure voie pour réduire de manière sélective l'expression de RasGRP1 dans le striatum sans affecter son expression dans d'autres zones du corps.
«La bonne nouvelle est que chez la souris, une absence totale de RasGRP1 n'est pas mortelle, nous pensons donc que le blocage de RasGRP1 avec des médicaments, ou même avec une thérapie génique, peut avoir très peu ou pas d'effets secondaires majeurs», dit Subramaniam.
Source: Institut de recherche Scripps
