Une étude sur la souris aide à comprendre le fonctionnement des antidépresseurs
Désormais, un nouvel effort de recherche mené par des neuroscientifiques de l'Université Vanderbilt vise à déterminer comment les inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine (ISRS) interagissent réellement avec les neurotransmetteurs.
La clé de l'étude est l'utilisation d'une souris génétiquement modifiée. Ces souris, décrites dans l'édition en ligne du Actes de l'Académie nationale des sciences (PNAS), exprimer un transporteur de sérotonine qui a été génétiquement modifié de sorte qu'il ne répond pas à de nombreux ISRS ou à la cocaïne.
En plus de tester la théorie sur le fonctionnement des ISRS, le nouveau modèle de souris pourrait conduire au développement de classes entièrement nouvelles de médicaments antidépresseurs, a déclaré Randy Blakely, Ph.D., auteur principal du PNAS papier.
Dans le monde de la médecine et de la pharmacologie, certaines des théories les plus importantes sur comment ou pourquoi quelque chose fonctionne de cette façon sont basées sur des conjectures d'experts, plutôt que sur des preuves tangibles.
«Il a été démontré que de nombreux antidépresseurs ciblent d'autres protéines en plus du transporteur de la sérotonine et… leur efficacité dans le traitement de la dépression prend plusieurs semaines à se développer», a déclaré Blakely. "Il est probable que nous ne sachions pas beaucoup de choses sur la façon dont ces drogues agissent."
Pour générer le modèle de souris, Blakely et ses collègues de Vanderbilt et du Health Science Center de l'Université du Texas à San Antonio ont d'abord déterminé exactement quelles parties de la protéine de transport de la sérotonine interagissent avec les ISRS. Ils ont profité du fait que la mouche des fruits exprime un transporteur de sérotonine relativement insensible aux médicaments.
En modifiant les éléments constitutifs des acides aminés de la protéine, ils ont converti des parties du transporteur de sérotonine humaine en son équivalent de mouche des fruits et ont ainsi identifié l’acide aminé unique nécessaire pour une liaison puissante à de nombreux ISRS ainsi qu’à la cocaïne.
Comme prévu, les souris génétiquement modifiées affichaient des niveaux de transporteur de sérotonine normaux, et leur transporteur présentait une activité normale pour éliminer la sérotonine des synapses entre les cellules nerveuses. Mais les souris n'ont pas répondu au Prozac ou au Lexapro, indiquant que le transporteur est en effet la cible spécifique de ces médicaments pour bloquer l'inactivation de la sérotonine.
"Fait intéressant, un ISRS, la paroxétine (Paxil), conserve son action puissante normale sur le transporteur, révélant que - au niveau moléculaire - différents antidépresseurs interagissent avec le transporteur de différentes manières", a déclaré Blakely.
Les chercheurs évaluent actuellement l'administration chronique d'ISRS pour déterminer dans quelle mesure le transporteur contribue aux effets retardés plus cliniquement pertinents de ces médicaments - comment ils modifient l'humeur - ainsi qu'aux effets secondaires ressentis avec les médicaments antidépresseurs.
Étant donné que le transporteur de sérotonine chez la souris a également perdu la sensibilité à la cocaïne, le modèle peut également aider les chercheurs à déterminer exactement comment la cocaïne agit dans le cerveau.
«Peut-être que ce qui a commencé comme une recherche de meilleures façons de traiter la dépression peut également déboucher sur une meilleure compréhension de la dépendance», a déclaré Blakely.
Source: Centre médical de l'université Vanderbilt
