Comment les médicaments pour la schizophrénie sèment les graines de la résistance
Dans l'étude, rapportée en ligne dans la revue Neuroscience de la nature, les scientifiques ont étudié les raisons génétiques externes (appelées facteurs épigénétiques) qui provoquent la résistance au traitement aux antipsychotiques atypiques.
L'utilisation de médicaments antipsychotiques est la norme de soins pour la schizophrénie. Les chercheurs de l'école de médecine Mount Sinai rapportent que 30% des personnes atteintes de schizophrénie ne répondent pas aux traitements actuellement disponibles.
Les chercheurs ont découvert qu'au fil du temps, une enzyme dans le cerveau des patients schizophrènes, analysée à l'autopsie, commence à compenser les changements chimiques prolongés provoqués par les antipsychotiques, ce qui réduit l'efficacité des médicaments.
«Ces résultats sont révolutionnaires car ils montrent que la résistance aux médicaments peut être causée par les médicaments mêmes prescrits pour traiter la schizophrénie, lorsqu'ils sont administrés de manière chronique», a déclaré Javier Gonzalez-Maeso, Ph.D., chercheur principal de l'étude.
Les chercheurs ont découvert qu'une enzyme appelée HDAC2 était fortement exprimée dans le cerveau de souris traitées de manière chronique avec des médicaments antipsychotiques, entraînant une expression plus faible du récepteur appelé mGlu2 et une récurrence des symptômes psychotiques. Un résultat similaire a été observé dans le cerveau post-mortem de patients schizophrènes.
En réponse, l'équipe de recherche a administré un produit chimique appelé acide hydroxamique suberoylanilide (SAHA), qui inhibe toute la famille des HDAC. Ce traitement a empêché l'effet néfaste de l'antipsychotique appelé clozapine sur l'expression de mGlu2, et a également amélioré les effets thérapeutiques des antipsychotiques atypiques dans des modèles murins.
Des recherches antérieures menées par l'équipe ont montré que le traitement chronique par la clozapine antipsychotique provoque la répression de l'expression de mGlu2 dans le cortex frontal des souris, une zone cérébrale clé de la cognition et de la perception.
Les chercheurs ont émis l'hypothèse que cet effet de la clozapine sur le mGlu2 pourrait jouer un rôle crucial dans la limitation des effets thérapeutiques des médicaments antipsychotiques.
«Nous avions précédemment découvert que l'administration chronique de médicaments antipsychotiques provoque des changements biochimiques dans le cerveau qui peuvent limiter les effets thérapeutiques de ces médicaments», a déclaré Gonzalez-Maeso. «Nous voulions identifier le mécanisme moléculaire responsable de ce changement biochimique et l'explorer en tant que nouvelle cible pour de nouveaux médicaments qui améliorent l'efficacité thérapeutique des médicaments antipsychotiques.»
Mitsumasa Kurita, Ph.D., chercheur postdoctoral au mont Sinaï et auteur principal de l'étude, a déclaré: «Nous avons constaté que les médicaments antipsychotiques atypiques déclenchent une augmentation de HDAC2 dans le cortex frontal des personnes atteintes de schizophrénie, ce qui réduit la présence. de mGlu2, et limite ainsi l’efficacité de ces médicaments. »
À la suite de ces découvertes, l’équipe de Gonzalez-Maeso développe actuellement des composés qui inhibent spécifiquement l’HDAC2 en tant que traitements complémentaires aux antipsychotiques.
Source: Hôpital Mount Sinai / École de médecine Mount Sinai
