La modification de l’enzyme peut être un moyen de prévenir la maladie d’Alzheimer

Une nouvelle étude suggère qu’un jour, la prise d’une pilule pour empêcher l’accumulation de molécules toxiques dans le cerveau préviendra ou retardera la maladie d’Alzheimer.

Les experts pensent que les personnes à risque de développer la maladie d'Alzheimer peuvent être traitées de la même manière que la manière dont le taux de cholestérol élevé est actuellement contrôlé. La maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson et la démence sont toutes influencées par une quantité anormale de protéines dans le cerveau.

La nouvelle recherche suggère que les médicaments peuvent maintenir les protéines à un faible niveau. Pensez à la façon dont la prise de médicaments qui abaissent le cholestérol a aidé à contrôler l'accumulation de cholestérol dans les vaisseaux sanguins qui conduit à l'athérosclérose et aux maladies cardiaques.

La découverte vient de scientifiques du Baylor College of Medicine, de l’hôpital pour enfants du Texas et de l’école de médecine de l’Université Johns Hopkins.

Les chercheurs ont utilisé une approche à trois volets pour aider à maîtriser les événements précoces qui se produisent dans le cerveau bien avant que les symptômes de la maladie d'Alzheimer ne soient évidents. Les scientifiques ont pu empêcher ces premiers événements et le développement ultérieur de la pathologie cérébrale dans des modèles animaux expérimentaux en laboratoire.

L'étude apparaît dans la revue Neurone.

«Les maladies courantes comme la maladie de Parkinson, la maladie d'Alzheimer et la démence sont causées en partie par une accumulation anormale de certaines protéines dans le cerveau», a déclaré l'auteur principal, le Dr Huda Zoghbi, professeur de génétique moléculaire et humaine à Baylor et directeur de la recherche neurologique Jan and Dan Duncan Institut du Texas Children's Hospital.

«Certaines protéines deviennent toxiques lorsqu'elles s'accumulent; ils rendent le cerveau vulnérable à la dégénérescence. Tau est l’une de ces protéines impliquées dans la maladie d’Alzheimer et la démence. »

«Les scientifiques du domaine se sont principalement concentrés sur les derniers stades de la maladie d’Alzheimer», a déclaré le premier auteur, le Dr Cristian Lasagna-Reeves.

«Ici, nous avons essayé de trouver des indices sur ce qui se passe aux tout premiers stades de la maladie, avant que les symptômes cliniques irréversibles n'apparaissent, dans le but de prévenir ou de réduire ces événements précoces qui conduisent à des changements dévastateurs dans le cerveau des décennies plus tard.

Les scientifiques ont estimé que s'ils pouvaient trouver des moyens de prévenir ou de réduire l'accumulation de tau dans le cerveau, ils découvriraient de nouvelles possibilités pour développer des traitements médicamenteux pour ces maladies.

Les cellules contrôlent la quantité de leurs protéines avec d'autres protéines appelées enzymes. Pour trouver quelles enzymes affectent l'accumulation de tau, les scientifiques ont systématiquement inhibé des enzymes appelées kinases.

«Nous avons inhibé environ 600 kinases une par une et en avons trouvé une, appelée Nuak1, dont l'inhibition a entraîné une réduction des niveaux de tau», a déclaré Zoghbi.

Les scientifiques ont examiné les enzymes dans deux systèmes différents, des cellules humaines cultivées et la mouche des fruits de laboratoire. Le dépistage chez la mouche des fruits a permis aux scientifiques d'évaluer les effets de l'inhibition des enzymes dans un système nerveux fonctionnel dans un organisme vivant.

«Le dépistage de centaines de kinases dans le modèle animal de la mouche des fruits était essentiel car nous pouvions évaluer la dégénérescence causée par la tau dans le système nerveux de la mouche et mesurer le dysfonctionnement neuronal. Le criblage d'un si grand nombre ne peut pas être fait avec d'autres modèles animaux comme la souris, et les cellules cultivées ne peuvent pas modéliser les fonctions complexes du système nerveux », a déclaré le co-auteur principal, le Dr Juan Botas.

«Nous avons trouvé une enzyme, Nuak1, dont l'inhibition a systématiquement entraîné une baisse des niveaux de tau dans les cellules humaines et les mouches des fruits», a déclaré Zoghbi. «Ensuite, nous avons appliqué ce résultat à un modèle murin de la maladie d'Alzheimer et avons espéré que les résultats tiendraient, et ils l'ont fait. L'inhibition de Nuak1 a amélioré le comportement des souris et empêché la dégénérescence cérébrale. »

«Confirmant dans trois systèmes indépendants - les cellules humaines, la mouche des fruits et la souris - que l'inhibition de Nuak1 entraîne une réduction des niveaux de tau et prévient les anomalies cérébrales induites par l'accumulation de tau, nous a convaincus que Nuak1 est une cible potentielle fiable pour les médicaments destinés à prévenir les maladies comme la maladie d'Alzheimer », a déclaré Zoghbi.

«La prochaine étape consiste à développer des médicaments qui inhiberont Nuak1 dans l'espoir qu'un jour serait en mesure d'abaisser les niveaux de tau avec une faible toxicité chez les personnes à risque de démence en raison de l'accumulation de tau.

Des études scientifiques comme celle-ci qui découvrent les mécanismes biologiques de base de la maladie permettent de développer de nouvelles stratégies pour prévenir ou traiter des maladies telles que la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson ou la démence.

À l’avenir, il pourrait être possible de traiter les personnes à risque de développer la maladie d’Alzheimer en maintenant la tau à un niveau bas. Pensez à la façon dont la prise de médicaments qui abaissent le cholestérol a aidé à contrôler l'accumulation de cholestérol dans les vaisseaux sanguins qui conduit à l'athérosclérose et aux maladies cardiaques.

«Lorsque les gens ont commencé à prendre des médicaments qui abaissent le cholestérol, ils vivaient plus longtemps et en meilleure santé plutôt que de mourir plus tôt d'une maladie cardiaque», a déclaré Zoghbi.

«Personne n’a pensé à la maladie d’Alzheimer sous cet angle. Tau dans la maladie d'Alzheimer peut être comparé au cholestérol dans les maladies cardiaques. Tau est une protéine qui, lorsqu'elle s'accumule à mesure que la personne vieillit, augmente la vulnérabilité du cerveau au développement de la maladie d'Alzheimer », dit-elle.

"Alors peut-être que si nous pouvons trouver des médicaments capables de maintenir la tau à des niveaux qui ne sont pas toxiques pour le cerveau, nous serions alors en mesure de prévenir ou de retarder le développement de la maladie d'Alzheimer et d'autres maladies causées en partie par une accumulation toxique de tau.

Source: Collège de médecine Baylor