Le risque de schizophrénie augmente lorsque de petites différences génétiques se combinent
Lorsqu'elles sont combinées, une seule différence de lettre d'ADN dans deux gènes distincts peut augmenter le risque de développer une schizophrénie, selon les chercheurs de Johns Hopkins.
Les scientifiques ont eu du mal à identifier les causes des maladies psychiatriques telles que la schizophrénie et l'autisme, car ces troubles peuvent être déclenchés par plusieurs petits changements génétiques qui seuls peuvent ne pas déclencher le trouble, mais dans la bonne combinaison, ils peuvent provoquer des maladies.
De graves différences d'ADN dans les lettres génétiques du gène DISC 1 sont connues pour causer la schizophrénie et d'autres troubles mentaux majeurs.
Cependant, ces changements importants sont rares et ne représentent pas la majorité des personnes atteintes de schizophrénie. Néanmoins, les chercheurs pensent que DISC1 est un point d'entrée pour étudier la cause de la maladie, et des défauts de DISC1 combinés à des défauts dans d'autres gènes peuvent contribuer au trouble.
«Nous avons étudié la fonction de deux protéines connues pour interagir, FEZ1 et DISC1, dans des cellules et des modèles animaux, ce qui a suggéré que ces protéines travaillent ensemble dans le développement du cerveau adulte», explique Guo-li Ming, M.D., Ph.D. professeur de neurologie et de neurosciences et membre du Johns Hopkins Institute for Cell Engineering.
«Lorsque nous avons examiné les séquences génétiques humaines de DISC1 et FEZ1, nous avons constaté qu'une combinaison de petites modifications de l'ADN augmente le risque de schizophrénie.»
Pour voir si FEZ1 et DISC1 fonctionnent à l'unisson dans le développement du cerveau adulte, les scientifiques ont réduit le niveau de FEZ1 dans les neurones nouveau-nés dans les hippocampes de souris adultes, puis ont évalué les cellules avec un microscope. Les neurones avec moins de FEZ1 ressemblaient à ceux avec moins de DISC1; ils étaient plus gros et avaient des palpeurs plus longs qui s'étirent et communiquaient avec d'autres neurones voisins. Les scientifiques ont émis l'hypothèse que ces protéines pourraient travailler ensemble dans les neurones pour réguler la taille des cellules et la longueur du palpeur, et si quelque chose interfère avec ce processus, une maladie psychiatrique peut se développer.
Les chercheurs ont également analysé les cas actuels de schizophrénie pour déterminer si des combinaisons de modifications d'ADN à une seule lettre dans DISC1 et FEZ1 rendaient les personnes plus sujettes au trouble. Les scientifiques ont examiné une vaste base de données de patients, le réseau d'information de l'Association génétique, créée par les National Institutes of Health pour identifier les maladies associées au génome.
À l'aide de méthodes statistiques, les chercheurs ont examiné quatre changements d'ADN d'une seule lettre différents dans la séquence FEZ1 chez 1351 cas de schizophrénie et 1378 individus en bonne santé. Ils ont constaté que les changements d'ADN d'une seule lettre dans FEZ1 seuls n'augmentaient pas le risque de schizophrénie. Cependant, lorsque les scientifiques ont examiné les quatre changements de lettre d'ADN FEZ1 différents en combinaison avec le changement de lettre d'ADN unique DISC1 déjà connu pour augmenter légèrement le risque de schizophrénie, ils ont découvert qu'une différence d'ADN FEZ1 particulière associée au changement DISC1 augmentait considérablement le risque de schizophrénie de deux fois et demie.
«En continuant à examiner les interactions des gènes clés impliqués dans la maladie dans les cellules et en corrélant les résultats avec les bases de données de patients, nous pouvons commencer à démêler les contributions génétiques des troubles psychiatriques qui étaient auparavant un mystère pour nous», déclare Hongiun Song, Ph.D. , professeur de neurologie et directeur du programme sur les cellules souches à l'Institute for Cell Engineering. «La découverte d'ensembles de protéines, comme FEZ1 et DISC1, qui travaillent ensemble en synergie pour provoquer des maladies nous donnera également de nouvelles cibles médicamenteuses pour développer de nouvelles thérapies.»
La recherche est publiée dans le numéro du 16 novembre de Neuron.
Source: Johns Hopkins
