Une carence en gène déclenche des symptômes autistiques chez la souris

De nouvelles découvertes associent fortement un certain gène aux symptômes autistiques. L'autisme est un trouble hautement héréditaire, avec jusqu'à 90% de chances que les deux jumeaux identiques soient atteints de la maladie.

Des mutations dans le gène NRXN2, qui fabrique une protéine appelée alpha-neurexine II, ont déjà été mises en évidence dans des études à l'échelle du génome comme contribuant potentiellement au trouble du spectre autistique.

Le Dr Steven Clapcote et ses collègues de l'Université de Leeds, au Royaume-Uni, ont étudié si une carence dans les produits de NRXN2 provoquerait l'autisme dans des études animales. Ils ont utilisé des souris présentant le même défaut de NRXN2 que chez certaines personnes autistes.

Cela a en effet conduit à des caractéristiques comportementales similaires aux symptômes de l'autisme, comme un manque de sociabilité ou de curiosité pour les autres souris. Ces souris étaient également plus anxieuses dans les «tests d'activité exploratoire».

«À d'autres égards, ces souris fonctionnaient normalement», a déclaré Clapcote. «La carence génétique correspond étroitement à certains symptômes de l'autisme. C'est passionnant car nous avons maintenant un modèle animal pour étudier de nouveaux traitements pour l'autisme.

Les souris n'ont pas présenté de comportements répétitifs stéréotypés, un autre symptôme de base de l'autisme, et n'ont montré aucune altération de la capacité intellectuelle mesurée par la mémoire à long terme. Les résultats de l'étude ont été publiés dans la revue Psychiatrie translationnelle en novembre 2104.

«Nous avons constaté que les souris affectées avaient des niveaux inférieurs d'une protéine appelée Munc18-1 dans la région de l'hippocampe, mais pas dans le cortex frontal», a rapporté le co-auteur, le Dr James Dachtler.

«Munc18-1 aide généralement à libérer des neurotransmetteurs chimiques à travers les connexions synaptiques dans le cerveau, de sorte que la libération de neurotransmetteurs pourrait être altérée chez les souris touchées et éventuellement dans certains cas d'autisme.

"Comme l'expression modifiée de Munc18-1 n'est probablement qu'une des nombreuses modifications synaptiques causées par la perte d'alpha-neurexine-II, des travaux supplémentaires sont nécessaires."

L'équipe a déclaré: «Des études génétiques et génomiques récentes ont impliqué un grand nombre de gènes dans l'autisme, dont beaucoup codent pour des protéines synaptiques, indiquant que le dysfonctionnement synaptique peut avoir un rôle critique dans l'autisme. Nos résultats démontrent un rôle causal de la perte d'alpha-neurexine-II dans la genèse des comportements liés à l'autisme chez la souris.

Ils notent que l'anxiété a été considérablement augmentée chez ces souris dans plusieurs tests différents. «Chez les patients autistes», écrivent-ils, «il a été noté que l'anxiété peut exacerber d'autres symptômes et que le traitement de l'anxiété par une thérapie cognitivo-comportementale peut améliorer les compétences sociales des patients.»

Un autre gène, la neuroligine-1, a également été impliqué dans la signalisation altérée des synapses dans l'autisme. «Ce ne sont pas toutes les personnes autistes qui auront le défaut alpha-neurexine-II, tout comme toutes n'auront pas le défaut neuroligine, mais nous commençons à dresser un tableau du rôle important des gènes impliqués dans ces communications de synapse pour mieux comprendre l'autisme », A conclu Clapcote.

Clapcote étudie actuellement la possibilité que les médicaments antipsychotiques utilisés pour traiter à la fois la schizophrénie et certains symptômes de l'autisme puissent agir en partie en raison de leur effet sur les gènes de la neurexine.

«Nous ne comprenons pas parfaitement comment les médicaments utilisés pour traiter la schizophrénie et certains symptômes de l'autisme fonctionnent», a déclaré Clapcote.

«Si nous pouvons montrer qu'ils peuvent affecter les souris avec cette mutation génétique particulière, cela nous donne un indice pour mieux comprendre les maladies et ouvre la possibilité de traitements plus ciblés avec moins d'effets secondaires.»

Il a ajouté: «Jusqu'à présent, les études génétiques suggèrent une cause commune à la fois pour la schizophrénie et l'autisme, ce que nos études aideront à établir.

«Cependant, ces maladies sont complexes, impliquant non seulement l'hérédité, mais d'autres facteurs tels que l'environnement et l'expérience. Il est possible que la mutation génétique crée une prédisposition, rendant les gens plus susceptibles de développer l'autisme ou la schizophrénie. "

Les souris spécialement adaptées seront testées pour de nombreux comportements liés à l'autisme et à la schizophrénie, tels que l'hyperactivité, la sensibilité aux psychostimulants, les niveaux d'attention, la mémoire, l'interaction sociale et l'apprentissage. Leurs interactions avec d'autres souris seront également évaluées, et il y aura des enregistreurs de chauves-souris pour «écouter» leurs interactions qui sont trop aiguës pour que les humains les entendent.

«Les patients atteints de schizophrénie et d’autisme affichent tous deux des niveaux inférieurs de communication verbale et nous espérons voir cela se refléter chez les souris avec lesquelles nous travaillons», a déclaré Clapcote. Les premiers résultats de ces expériences sont attendus plus tard en 2015.

Références

Dachtler, J. et coll. La suppression de l'a-neurexine II entraîne des comportements liés à l'autisme chez la souris est publiée dans Translational Biology. Psychiatrie translationnelle, 26 novembre 2014 doi: 10.1038 / TP.2014.123

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