Cible potentielle trouvée pour le traitement de la démence frontotemporale

La démence frontotemporale - déclenchée par la mort cellulaire à l'avant et sur les côtés du cerveau - représente environ un quart de tous les cas de démence précoce. Elle frappe généralement les personnes âgées de 40 à 64 ans et peut entraîner des changements importants dans la personnalité et le comportement d’une personne, y compris la perte de la capacité de communiquer.

Aujourd'hui, des scientifiques de l'Université de Californie à Los Angeles (UCLA) ont découvert qu'une certaine voie de signalisation joue un rôle clé dans le trouble cérébral et peut offrir une cible potentielle pour le traitement.

«Une histoire familiale existe pour près de la moitié des patients atteints de démence frontotemporale que nous voyons, suggérant une composante génétique de la maladie», a déclaré le Dr Daniel Geschwind, professeur de neurologie à la David Geffen School of Medicine de l'UCLA et professeur de psychiatrie à la Institut Semel pour les neurosciences et le comportement humain à UCLA.

«Notre objectif était de révéler ce qui se passe au niveau moléculaire qui cause la mort neuronale menant à cette maladie dévastatrice», a déclaré Geschwind, également titulaire de la chaire Gordon et Virginia MacDonald en génétique humaine.

Des études antérieures ont lié la démence frontotemporale à une mutation du gène de la granuline, une protéine qui régule la croissance et la survie des cellules. La recherche a révélé que la mutation génique réduit de moitié les niveaux de granuline.

«Jusqu'à présent, on en savait peu sur la fonction de la granuline dans le cerveau», a déclaré Geschwind. «Nous voulions savoir si une pénurie de granuline déclenche la mort cellulaire qui précède la démence. Nous recherchions également des réponses protectrices naturelles que nous pourrions cibler pour aider à atténuer les symptômes de la maladie. "

Geschwind et son équipe ont étudié le rôle de la granuline sur trois fronts: en culture cellulaire, dans un modèle de souris à suppression de gène et dans le tissu cérébral de personnes décédées atteintes de démence.

«La mort cellulaire est facile à observer dans les tissus cérébraux prélevés sur les patients après leur mort», a déclaré Geschwind. «Nous avons poursuivi deux autres approches pour déterminer le mécanisme de la survie des cellules cérébrales et découvrir à quel point elle survient tôt dans la maladie.»

Les chercheurs ont travaillé sur une analyse génétique des neurones déficients en granuline fabriqués à partir de cellules souches du cerveau humain. Ils ont utilisé une méthode puissante qui leur a permis de voir le génome entier et de rechercher des réseaux de gènes hautement corrélés.

"Nous avons découvert qu'une baisse de la granuline sabotait la survie des cellules cérébrales et augmentait l'activité de Wnt, une voie de signalisation majeure", a déclaré Geschwind. «Dans cette voie, nous avons identifié une augmentation majeure d'un récepteur spécifique auquel Wnt se lie à la surface cellulaire. Ce changement s'est produit tôt dans le processus de la maladie chez les souris vivantes et la culture. »

Les scientifiques ont découvert que la signalisation Wnt via le récepteur FZD2 était plus forte chez les souris déficientes en granuline. La réduction du récepteur a entraîné une plus grande mort cellulaire, tout en augmentant la survie des neurones, ce qui suggère que la signalisation Wnt est probablement une réponse défensive au trouble.

«Nous pensons que Wnt stimule FZD2 pour aider à protéger la survie des cellules cérébrales pendant les premiers stades de la démence», a déclaré Geschwind. «Nos résultats suggèrent que l'augmentation de ce récepteur et d'autres parties de la voie Wnt peut fournir une nouvelle cible médicamenteuse pour traiter cette maladie.»

Les résultats sont publiés dans la revue Neurone.

Source: Université de Californie