Une étude sur la souris révèle que les cerveaux à faible sérotonine sont sensibles au stress

Des chercheurs de l'Université Duke ont découvert que les souris génétiquement déficientes en sérotonine sont plus vulnérables que leurs compagnons de portée normaux aux facteurs de stress sociaux.

La sérotonine est un neurotransmetteur cérébral important et est un produit chimique souvent impliqué dans la dépression clinique. Les chercheurs ont constaté qu'après une exposition au stress, les souris carencées en sérotonine ne répondaient pas à la fluoxétine (Prozac), un antidépresseur standard.

La fluoxétine est un inhibiteur sélectif du recaptage de la sérotonine (ISRS), qui agit en stimulant la transmission de la sérotonine entre les neurones voisins.

Les nouvelles découvertes peuvent aider à expliquer pourquoi certaines personnes souffrant de dépression semblent insensibles au traitement par ISRS, les antidépresseurs les plus courants sur le marché aujourd'hui. Les résultats indiquent également plusieurs stratégies thérapeutiques possibles à explorer pour la dépression résistante au traitement.

«Nos résultats sont très intéressants car ils établissent dans un modèle animal génétiquement défini de carence en sérotonine, qu'un faible taux de sérotonine pourrait être un facteur contribuant au développement de la dépression en réponse au stress psychosocial - et peut conduire à l'échec des ISRS à soulager les symptômes de dépression », a déclaré l'auteur principal Marc Caron, Ph.D.

Les causes exactes de la dépression ne sont pas claires. Bien que les scientifiques aient traditionnellement pensé qu'un faible taux de sérotonine cérébrale pouvait provoquer une dépression, l'idée est difficile à tester directement et de plus en plus controversée.

Dans le même temps, les chercheurs ont acquis une meilleure appréciation des nombreux facteurs environnementaux - en particulier le stress - qui peuvent provoquer ou aggraver la dépression.

Dans la nouvelle étude, les chercheurs ont utilisé une souche de souris transgénique appelée Tph2KI qui ne contient que 20 à 40% des niveaux normaux de sérotonine dans son cerveau. Ces souris abritent une mutation extrêmement rare qui a été identifiée pour la première fois dans un petit groupe de personnes souffrant de dépression majeure.

Le groupe de Caron a étudié la manière dont les souris Tph2KI répondent à différents types de stress, montrant précédemment que la carence en sérotonine peut affecter la sensibilité à certains types de stress mais pas à d'autres.

Les experts estiment que ces nouvelles connaissances peuvent avoir des implications pour comprendre comment de faibles niveaux de sérotonine pourraient contribuer à la maladie mentale.

Dans l’étude, l’auteur principal Benjamin Sachs, Ph.D., chercheur postdoctoral du groupe de Caron, a testé les réponses de ces souris à un type de stress psychosocial: le stress de défaite sociale.

L'équipe a stressé les souris en les hébergeant chacune avec une souris étrangère agressive brièvement tous les jours pendant sept à 10 jours. Plus tard, les scientifiques ont examiné si les souris de test éviteraient d'interagir avec une souris inconnue - un comportement de type dépression.

Une semaine de stress social n'a pas été suffisante pour que les souris normales présentent des signes de dépression, contrairement aux souris déficientes en sérotonine. Des périodes plus longues d'exposition au stress ont conduit à un comportement de type dépression dans les deux groupes.

Les chercheurs ont ensuite découvert qu'un traitement de trois semaines au Prozac après l'exposition au stress atténuait les symptômes de type dépression chez les souris normales, mais pas chez les souris mutantes.

«Le Prozac et d'autres ISRS agissent en bloquant la capacité des cellules à recapturer la sérotonine, il est donc logique que les médicaments soient moins efficaces chez les animaux avec des niveaux anormalement bas de sérotonine pour commencer», a déclaré Caron.

Quelques études de cas ont suggéré que le ciblage d'une zone du cerveau appelée habénula latérale pourrait aider à soulager la dépression résistante au traitement. Cette zone est connue comme une région «punitive» du cerveau car ses neurones sont actifs en l’absence de récompense. Et les scientifiques pensent qu'une habénula latérale hyperactive pourrait déclencher une dépression.

Dans la nouvelle étude, le groupe Caron a ciblé l'habénule latérale avec un médicament de synthèse et un récepteur qui leur permet de contrôler l'activité de neurones particuliers chez un animal vivant. L'inhibition des neurones latéraux de l'habénula a inversé le comportement d'évitement social chez les souris déficientes en sérotonine, ont-ils découvert.

Bien que les médicaments utilisés par les chercheurs ne soient pas appropriés pour une utilisation chez l'homme, la découverte que des médicaments ciblés sur les habénules latérales peuvent être utilisés pour atténuer le comportement de type dépression chez les animaux est «une première étape importante», a déclaré Sachs.

«La prochaine étape consiste à déterminer comment nous pouvons désactiver cette région du cerveau d'une manière relativement non invasive qui aurait un meilleur potentiel thérapeutique», a ajouté Sachs.

Un autre indice pour de nouvelles thérapies potentielles est venu des comparaisons biochimiques des cerveaux des souris mutantes et normales. Les chercheurs ont découvert que les facteurs de stress sociaux semblaient changer l'endroit du cerveau où la molécule de signalisation β-caténine est produite chez les souris normales, mais pas chez les souris Tph2KI.

Pris avec d'autres preuves, ces nouvelles découvertes suggèrent qu'une carence en sérotonine peut bloquer une voie moléculaire critique qui comprend la β-caténine et qui peut être impliquée dans la résilience.

«Si nous pouvons identifier ce qui est à la fois en amont et en aval de la β-caténine, nous pourrions être en mesure de proposer des cibles médicamenteuses attrayantes pour activer cette voie et promouvoir la résilience», a déclaré Sachs.

Source: Université Duke / EurekAlert