Les protéines cérébrales liées à la démence précoce

De nouvelles recherches suggèrent que deux protéines cérébrales sont liées au développement d'une forme de démence qui affecte les zones cérébrales associées à la personnalité, au comportement et au langage.

Les scientifiques du campus de la Mayo Clinic en Floride pensent que la découverte d'un lien entre les protéines - la progranuline et la sortiline - pourrait conduire au traitement de la dégénérescence lobaire frontotemporale (FTLD).

La recherche se trouve dans le numéro en ligne du Journal américain de génétique humaine.

Cette forme de démence, actuellement incurable, survient généralement chez les personnes plus jeunes, par rapport à d’autres troubles neurodégénératifs courants tels que la maladie d’Alzheimer.

«Nous pouvons maintenant rechercher un lien direct entre ces deux protéines et le développement de FTLD», déclare l'auteur principal de l'étude, la neuroscientifique Rosa Rademakers, Ph.D.

«L'espoir est que si nous trouvons une association forte, il pourrait être possible de manipuler les niveaux de l'une ou des deux de ces protéines de manière thérapeutique.»

Par coïncidence, un groupe de recherche de l’université de Yale dirigé par Stephen Strittmatter, M.D., Ph.D., a également identifié l’association de la sortiline avec la progranuline - confirmant ainsi les résultats de Mayo. Leur étude est publiée dans Neurone.

La FTLD est une famille de maladies cérébrales dont on pense qu'elles partagent certaines caractéristiques moléculaires communes. L'un est la présence de mutations dans le gène qui produit la protéine tau dans les neurones. L'autre concerne les mutations du gène de la progranuline que les chercheurs de la Mayo Clinic et leurs collègues ont découverts en 2006.

Ils ont constaté que 5 à 10 pour cent des patients atteints de FTLD avaient une mutation dans ce gène, et que ces mutations entraînaient une perte substantielle de la production normale de protéines progranulines et le développement de la FTLD.

La protéine produite par le gène de la progranuline se trouve dans tout le corps et remplit différentes fonctions selon le type de tissu (organe) dans lequel elle se trouve. Mais dans le cerveau, on pense qu'elle soutient les neurones et les maintient en bonne santé.

Pourtant, les chercheurs ne savent pas vraiment comment fonctionne la protéine progranuline normale dans le cerveau - avec quelles autres protéines elle interagit - et donc dans cette étude, ils ont cherché à découvrir des indices sur la biologie de la progranuline en menant une étude d'association à l'échelle du génome (GWAS).

Sur la base de leurs résultats antérieurs selon lesquels un simple test sanguin est capable de mesurer les taux de progranuline dans le plasma et pourrait être utilisé pour identifier les patients porteurs de mutations de progranuline, ils ont testé le sang de 518 individus en bonne santé dans un GWAS pour rechercher des variantes génétiques qui pourraient expliquer certaines des variabilité normale des taux de progranuline dans le plasma.

Ils ont trouvé une association très forte avec deux variantes génétiques dans la même région du chromosome 1 et ont confirmé cette découverte dans un deuxième groupe de 495 individus sains.

En examinant la littérature scientifique, ils ont en outre vérifié que le même variant génétique associé aux taux plasmatiques de progranuline affecte également les taux de la protéine sortiline. Comme la progranuline, la sortiline se trouve dans tout le corps et est impliquée dans différentes tâches. Dans le cerveau, il est connu pour être important pour la survie des neurones cérébraux.

"Ainsi, en utilisant une approche génétique, nous avons identifié un lien jusqu'alors inconnu entre la sortiline et la progranuline", a déclaré Rademakers.

Les chercheurs ont ensuite étudié les deux protéines en culture cellulaire et ont montré que la quantité de sortiline dans les cellules détermine la quantité de progranuline prise à l'intérieur ou reste à l'extérieur d'une cellule.

«Notre étude montre que les changements dans les niveaux de sortiline entraînent des niveaux différents de progranuline disponibles pour les cellules. Étant donné que nous avons constaté que les patients FTLD ont souvent moins de progranuline qu'ils ne le devraient, nous pensons que si vous pouvez manipuler les niveaux de progranuline et / ou de sortiline dans le cerveau, vous pourriez avoir un moyen de traiter ce trouble », a déclaré Rademakers.

«Notre étude et l'étude menée par les chercheurs de Yale décrivent des écrans totalement indépendants et non biaisés qui ont tous deux identifié cette protéine sortiline comme étant importante dans la régulation de la progranuline. Cela ouvre évidemment de nouvelles voies pour le traitement des patients porteurs de mutations de progranuline et peut-être des patients atteints de démence en général », a déclaré Rademakers.

Source: Clinique Mayo