Une étude sur la souris révèle des indices génétiques de l'anxiété

Des chercheurs de l'Université de Chicago ont découvert un lien entre un sous-produit métabolique et l'activité cérébrale qui pourrait donner lieu à de nouveaux traitements pour l'anxiété et d'autres troubles psychiatriques.

En testant le rôle d'un gène appelé Glo1 dans l'anxiété, les scientifiques ont découvert un nouveau facteur inhibiteur dans le cerveau: le sous-produit métabolique méthylglyoxal (MG). L'étude, publiée dans le Journal d'investigation clinique, a découvert que les animaux avec plusieurs copies du gène Glo1 étaient plus susceptibles de présenter un comportement anxieux dans les tests de laboratoire, a déclaré Abraham Palmer, Ph.D., professeur adjoint de génétique humaine à l'Université de Chicago Medicine et auteur principal de l'étude .

«Nous avons montré que Glo1 était causalement lié à un comportement de type anxiété, plutôt que simplement corrélé», a-t-il déclaré.

D'autres expériences ont montré que Glo1 augmentait le comportement de type anxiété en abaissant les niveaux de MG. Lorsque les chercheurs ont inhibé Glo1 ou augmenté les niveaux de MG, cela a réduit les comportements anxieux.

En 2005, une comparaison de différentes souches de souris a révélé un lien entre les comportements anxieux et Glo1, le gène codant pour l'enzyme métabolique glyoxylase 1. Cependant, des études ultérieures ont remis en question le lien et l'absence de lien évident entre la glyoxylase 1 et la fonction cérébrale ou le comportement a rendu certains scientifiques sceptiques, selon le chercheur.

«Lorsque les gens découvrent un gène, ils sont toujours plus à l’aise quand ils découvrent quelque chose qu’ils savaient déjà», a déclaré Palmer. «Ce qui est alarmant ici, c'est qu'il y a eu une découverte de quelque chose que personne ne savait, et par conséquent, cela semblait moins susceptible d'être correct.

Une étude de 2009 du laboratoire de Palmer a suggéré que les différences d'expression de Glo1 entre les souches de souris étaient dues à des variantes du nombre de copies, où le segment du génome contenant le gène est répété plusieurs fois. Pour tester cette hypothèse, l'auteur principal Margaret Distler a inséré deux, huit ou 10 copies du gène Glo1 dans des lignées de souris. Elle a ensuite mené des expériences, telles que le test en plein champ, dans lequel les chercheurs mesurent le temps qu'une souris passe au centre d'une arène par rapport au long des murs, pour détecter les changements d'anxiété.

Les résultats ont confirmé que les souris avec plus de copies du gène Glo1 présentaient un comportement plus anxieux, ont déclaré les chercheurs.

«C’est la première étude à montrer que c’est la variante du nombre de copies qui a le potentiel de changer l’expression et le comportement de Glo1», a déclaré Distler, un M.D./Ph.D. étudiant au programme de formation des scientifiques médicaux de la Pritzker School of Medicine.

Les chercheurs ont ensuite résolu le mystère de la façon dont Glo1 influence les comportements anxieux. La fonction principale de Glo1 est de métaboliser et d'abaisser les niveaux cellulaires de MG, un déchet de la glycolyse. Distler a produit l'effet inverse en injectant de la MG pour augmenter artificiellement ses niveaux dans le cerveau, constatant que l'augmentation des niveaux de MG réduisait rapidement les symptômes d'anxiété chez les souris.

«Le méthylglyoxal a changé de comportement dans les 10 minutes suivant son administration, ce qui signifie qu’il s’agit d’une action rapide. Cela ne change pas l’expression des gènes et n’a pas d’effets en aval à long terme », a déclaré Distler. «C'était notre première percée.»

Le peu de temps a suggéré que la MG pourrait avoir un effet direct sur l'activité neuronale, a-t-elle déclaré. MG a également démontré des effets sédatifs à des doses élevées, une caractéristique des médicaments qui activent les récepteurs inhibiteurs du GABA sur les neurones, ajoutent les chercheurs. En collaboration avec Leigh Plant, Ph.D., maintenant à l'Université Brandeis, les chercheurs ont démontré que la MG activait les récepteurs GABA-A sur les neurones, un mécanisme inhibiteur jusqu'alors inconnu.

"C'est un système complètement différent qui lie le ton inhibiteur neuronal à l'activité métabolique", a déclaré Palmer. «Il s'avère maintenant que le méthylglyoxal, qui existe depuis que la glycolyse a évolué, agissait également sur ces récepteurs, et personne ne le savait.

L'anxiété est généralement traitée avec des médicaments qui activent le récepteur GABA-A, tels que les benzodiazépines et les barbituriques, qui sont sujets aux abus et aux effets secondaires dangereux. Les chercheurs ont émis l'hypothèse que le ciblage de l'interaction Glo1 / MG pourrait fournir une stratégie plus sélective pour réduire l'anxiété en influençant subtilement le tonus inhibiteur.

"Les agents récepteurs GABA-A déjà disponibles ont beaucoup d'effets secondaires, tels que la sédation et l'hypothermie, ainsi qu'un risque d'abus élevé", a déclaré Distler. «Il est possible que la prise d'un inhibiteur de Glo1 n'augmente que les taux de MG jusqu'à un certain maximum. Vous pourriez avoir le potentiel pour plus de spécificité, étant donné que vous activez un système qui est déjà en place, pas seulement le méthylglyoxal ou un autre agent récepteur GABA-A dans le cerveau. "

Des expériences préliminaires avec un inhibiteur de petite molécule de Glo1 ont soutenu la théorie. Les injections de l'inhibiteur, développées par John Termini à l'Institut de recherche Beckman de la ville de Hope, ont réduit les symptômes de type anxiété chez les souris.

«C’est une façon différente d’atteindre ces récepteurs GABA-A», a déclaré Palmer. "Nous n'avons pas encore déterminé si c'est une meilleure façon de le faire, mais c'est certainement différent, et cela nous donne un angle d'attaque unique sur ce système et des avantages potentiels que nous n'avons pas encore évalués."

Un tel médicament peut également être utile dans le traitement de l'épilepsie et des troubles du sommeil, là où les médicaments GABA-A ont fait leurs preuves, a-t-il ajouté.

Bien que le potentiel thérapeutique reste à déterminer, la recherche dissipe le brouillard autour du rôle de Glo1 dans l'anxiété en ajoutant des preuves comportementales et cellulaires, notent les chercheurs.

"Ce qui est bien, c'est que nous avons commencé par des études génétiques exploratoires et ouvertes chez la souris, et nous sommes maintenant entrés dans une nouvelle physiologie fondamentale que personne n'avait appréciée ou mise en place auparavant", a déclaré Palmer. «Nous commençons maintenant à récolter une partie des fruits de ces types d’études génétiques pour enrichir notre compréhension d’aspects plus classiques de la biologie.»

Source: Centre médical de l'Université de Chicago