Les découvertes cellulaires pourraient aider à lutter contre la démence

Les scientifiques ont identifié des changements jusqu'alors non découverts qui se produisent au niveau cellulaire dans la démence et la maladie des motoneurones. Le professeur Chris Miller du King’s College de Londres, au Royaume-Uni, et son équipe ont examiné un «échafaudage» moléculaire qui permet à des parties cruciales des cellules corporelles d’interagir.

Ils ont examiné les composants cellulaires impliqués dans cette structure, appelés mitochondries et réticulum endoplasmique (RE). Les mitochondries produisent de l'énergie pour la cellule et ER fabrique des protéines et stocke le calcium pour la signalisation cellulaire. Ensemble, ils forment des liens structurels étroits qui facilitent de nombreuses fonctions cellulaires.

Les mitochondries reçoivent du calcium, une molécule de signalisation importante à l'intérieur des cellules nerveuses, de ER afin qu'elles puissent produire de l'énergie. Mais trop de calcium est dommageable, donc le flux de calcium doit être très soigneusement contrôlé.

Les mitochondries et les ER sont souvent physiquement liés par des protéines, et lorsque la signalisation du calcium entre les mitochondries et les ER tourne mal, cela peut déclencher une démence fronto-temporale, la deuxième forme la plus courante de démence, et des maladies neurodégénératives telles que la sclérose latérale amyotrophique (une forme de neurone moteur maladie). Mais les méthodes exactes par lesquelles les mitochondries et les ER deviennent liées n'ont pas été claires jusqu'à présent.

Des tests en laboratoire ont montré qu'une protéine ER appelée VAPB se lie à une protéine mitochondriale appelée PTPIP51 faisant le «échafaudage» de liaison. Lorsque les niveaux des protéines VAPB et PTPIP51 sont augmentés, les mitochondries et ER forment des liaisons encore plus étroites, selon l'équipe.

Lors de tests sur des cellules de souris, l'équipe a découvert que des niveaux plus élevés d'une protéine appelée TPD-43 conduisaient à un relâchement de l'échafaudage entre ER et mitochondries. Cela correspond aux découvertes antérieures selon lesquelles une accumulation de TDP-43 est couramment observée dans la démence fronto-temporale et la sclérose latérale amyotrophique.

Il peut également commencer le processus de la maladie dans les tests sur les rongeurs. De plus, l’importance du TDP-43 dans ces maladies est soulignée par des recherches montrant que des mutations du gène TDP-43 sont responsables des affections chez certains patients.

«Au niveau moléculaire, de nombreux processus tournent mal dans la démence et la maladie des motoneurones, et l’une des énigmes auxquelles nous sommes confrontés est de savoir s’il existe une voie commune reliant ces différents processus», explique le professeur Miller.

«Notre étude suggère que le relâchement de cet« échafaudage »entre les mitochondries et les ER dans la cellule peut être un processus clé dans les maladies neurodégénératives telles que la démence ou la maladie des motoneurones.»

Plus précisément, il semble qu'un excès de TDP-43 cause des dommages à l'échafaudage ER-mitochondrie via une perturbation des voies de signalisation du calcium.

L'équipe espère que leurs nouvelles découvertes sur le TDP-43 et l'interaction VAPB / PTPIP51 qui régule les liens ER-mitochondries peuvent aider à «fournir une nouvelle cible potentielle pour le développement de nouveaux traitements pour ces troubles dévastateurs. Leur rapport est publié dans la revue Communications de la nature.

Une étude approfondie distincte de la maladie d'Alzheimer et du lien ER-mitochondrie a été menée par une équipe du Columbia University Medical Center, New York, NY Ils ont effectué des tests en laboratoire qui ont montré que «la communication ER-mitochondriale altérée est au cœur de Pathogenèse de la maladie d'Alzheimer. »

Ils ajoutent que bon nombre des changements observés chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer, tels que les taux élevés de cholestérol et de glucose, et les modifications des membranes cellulaires «sont les fonctions mêmes qui sont associées aux connexions entre l'ER et les mitochondries».

Ces changements sont régulièrement observés chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer. Par conséquent, la communication ER-mitochondriale «pourrait jouer un rôle critique et non encore reconnu dans la pathogenèse de la maladie d'Alzheimer, ce qui pourrait nous aider à mieux comprendre cette maladie dévastatrice et pourrait abriter des cibles potentielles pour de nouvelles stratégies de traitement.»

Des recherches supplémentaires ont été menées sur la maladie d'Alzheimer familiale. Il s'agit d'une forme rare de la maladie qui a tendance à être plus grave et à apparaître tôt (moins de 65 ans). Parmi ces patients également, il semble y avoir une altération de l'interaction ER / mitochondrie. Cela semble être la cause de problèmes de coordination motrice dans la région du cervelet du cerveau.

D'autres études ont découvert que la signalisation du calcium entre les mitochondries et les urgences se passe également mal dans la maladie de Parkinson, la maladie dégénérative du système nerveux. Une protéine «voyou» appelée alpha-synucléine peut être à blâmer.

Il a été observé dans les liens mitochondries / ER dans des échantillons de cellules et des tissus cérébraux d'humains et de souris, et s'est avéré former des amas collants, appelés corps de Lewy, qui obstruent les cellules nerveuses affectées.

«Nous pensons que nos résultats ont des implications de grande portée tant pour notre compréhension de l'alpha-synucléine que pour le traitement des maladies neurodégénératives caractérisées par l'accumulation anormale d'alpha-synucléine», écrivent-ils.

«Cela ouvrira une toute nouvelle voie pour développer des médicaments qui préservent ces connexions essentielles.»

Références

Stoica, R. et coll. Les associations ER-mitochondries sont régulées par l'interaction VAPB-PTPIP51 et sont perturbées par le TDP-43 associé à ALS / FTP. Communications de la nature, 3 juin 2014 doi: 10.1038 / ncomms4996

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Guardia-Laguarta, C. et al. L'α-Synucléine est localisée dans les membranes ER associées aux mitochondries. Le Journal of Neuroscience. 1er janvier 2014 doi: 10.1523 / JNEUROSCI.2507-13.2014.

Sepulveda-Falla, D. et al. La préséniline-1 associée à la maladie d’Alzheimer familiale altère l’activité cérébelleuse et l’homéostasie calcique. Le Journal of Clinical Investigation, Volume 124, Numéro 4, 1er avril 2014, doi: 10.1172 / JCI66407