Un modèle de souris explique les effets secondaires des médicaments utilisés pour la maladie de Parkinson

Le traitement le plus efficace de la maladie de Parkinson est l’utilisation à long terme d’un médicament appelé L-DOPA ou lévodopa. Malheureusement, un effet secondaire courant du médicament est un problème de mouvement appelé dyskinésie. Souvent, cet effet secondaire est aussi débilitant que la maladie de Parkinson elle-même.

Dans une nouvelle étude, les chercheurs ont maintenant découvert pourquoi l'utilisation à long terme de la L-DOPA (lévodopa) conduit à la dyskinésie.

En utilisant une nouvelle méthode de manipulation des neurones dans un modèle murin de la maladie de Parkinson, une équipe de recherche du Columbia University Medical Center (CUMC) a découvert que la dyskinésie survient lorsque des cellules nerveuses particulières (striatonigral) deviennent moins sensibles au GABA, un neurotransmetteur inhibiteur.

Les experts estiment que cette découverte suggère qu'il pourrait être possible de moduler l'activité de ces neurones pour prévenir ou retarder cet effet secondaire invalidant.

Un article expliquant les résultats a été publié récemment dans l'édition en ligne de la revue Neurone.

La maladie de Parkinson est une maladie neurodégénérative progressive. Les cellules cérébrales meurent dans diverses parties du cerveau, en particulier dans une région appelée substantia nigra.

C'est dans la substance noire que se forme un neurotransmetteur appelé dopamine - une substance qui aide les cellules nerveuses à fonctionner normalement. Lorsque la dopamine est insuffisante ou absente, les neurones se déclenchent anormalement, ce qui nuit à la capacité de contrôler le mouvement.

«Bien que la maladie de Parkinson ne soit pas guérissable, elle peut être traitée avec la L-DOPA, qui est convertie en dopamine dans le cerveau», a déclaré le directeur de l’étude David L. Sulzer, Ph.D.

«Cependant, si la prise de L-DOPA aide les patients à bouger normalement, chez de nombreuses personnes, elle déclenche finalement des mouvements excessifs incontrôlés. On estime que la maladie de Parkinson touche environ un million de personnes aux États-Unis et jusqu'à 10 millions dans le monde.

La plupart des études sur la cause de la dyskinésie dans la maladie de Parkinson se sont concentrées sur les récepteurs de la dopamine qui restent dans le cerveau, qui avec le temps deviennent trop réactifs au traitement par L-DOPA. Cependant, l'équipe du CUMC a décidé d'examiner comment les neurones des noyaux gris centraux régulent le mouvement en l'absence de dopamine.

«Les neurones dopaminergiques modulent les noyaux gris centraux», a expliqué l’auteur principal Anders Borgkvist, Ph.D., stagiaire postdoctoral au laboratoire du Dr Sulzer. «Et comme ce circuit fonctionne toujours chez les patients atteints de la maladie de Parkinson, on soupçonne depuis longtemps que d’autres parties du circuit se comportent de façon anormale dans cette maladie.»

Cependant, les scientifiques ne disposaient pas d'un moyen de stimuler des parties sélectives des noyaux gris centraux pour évaluer ce qui se passait lorsque la dopamine n'est plus disponible. L'équipe CUMC a utilisé une nouvelle forme d'optogénétique, une technique qui utilise la lumière pour contrôler les neurones qui ont été génétiquement sensibilisés à la lumière, et a découvert qu'après une perte de dopamine à long terme, les neurones striatonigraux perdent leur capacité à répondre au neurotransmetteur GABA (gamma- acide aminobutyrique). Cet effet n'a pas été trouvé avec une perte de dopamine à court terme.

«Lorsque les neurones striatonigraux fonctionnent normalement, ils agissent comme un frein sur les noyaux gris centraux, bloquant en fait les mouvements indésirables», a déclaré le Dr Sulzer.

«Mais en cas de perte de dopamine, comme dans la maladie de Parkinson, les neurones striatonigraux essaient de compenser et finissent par perdre leur réactivité au GABA. Notre hypothèse est que lorsque la L-DOPA est ajoutée au système, vous perdez la capacité de filtrer ou de désactiver les mouvements indésirables. »

«Nos résultats suggèrent que les récepteurs GABA et GABA sont toujours présents dans les neurones striatonigraux», a déclaré le Dr Borgkvist.

«Alors la question devient, pourquoi ils ne sont pas fonctionnels? Je pense que nous, ou un autre laboratoire, finirons par trouver la réponse. Dans tous les cas, l'implication est que ce défaut est corrigible, ce qui signifierait que nous pourrions prévenir ou au moins retarder la dyskinésie, afin que les patients puissent continuer à utiliser la L-DOPA.

«Les patients ne développent pas de dyskinésies dans les premiers stades de la maladie de Parkinson, mais seulement après plusieurs années de la maladie», a déclaré Stanley Fahn, MD.

«L'une des principales raisons pour lesquelles ces patients souhaitent retarder le début du traitement par L-DOPA est d'éviter ces dyskinésies le plus longtemps possible. Ces nouvelles découvertes ouvrent des voies possibles pour traiter ou prévenir les dyskinésies. Si de tels traitements étaient trouvés, les patients chercheraient probablement à être traités tôt et à améliorer leur qualité de vie plus tôt.

Les chercheurs pensent également que d’autres mécanismes, en plus des neurones striatonigraux, seront découverts et contribueront à la dyskinésie liée à la maladie de Parkinson.

Source: Centre médical de l'Université Columbia