Une étude sur le génome entier révèle des mutations de schizophrénie non détectées auparavant
Une nouvelle étude, publiée dans Communications de la nature, suggère que des variantes génétiques structurelles ultra-rares pourraient jouer un rôle dans la schizophrénie.
La plupart des recherches génétiques sur la schizophrénie ont cherché à comprendre le rôle des gènes dans le développement et l'héritabilité de la schizophrénie. Et si de nombreuses découvertes ont été faites, il reste encore de nombreuses pièces manquantes.
À présent, des scientifiques de la faculté de médecine de l'Université de Caroline du Nord (UNC) ont mené la plus grande étude de séquençage du génome complet jamais réalisée sur la schizophrénie afin de fournir une image plus complète du rôle que joue le génome humain dans cette maladie.
«Nos résultats suggèrent que les variantes structurelles ultra-rares qui affectent les limites d'une structure génomique spécifique augmentent le risque de schizophrénie», a déclaré l'auteur principal Jin Szatkiewicz, PhD, professeur agrégé au Département de génétique de l'UNC.
«Les modifications de ces limites peuvent entraîner une dérégulation de l'expression des gènes, et nous pensons que de futures études mécanistes pourraient déterminer les effets fonctionnels précis de ces variantes sur la biologie.»
Les recherches antérieures sur la génétique de la schizophrénie ont principalement impliqué l'utilisation de variations génétiques communes connues sous le nom de SNP (altérations dans des séquences génétiques communes et affectant chacune un seul nucléotide), de rares variations dans la partie de l'ADN qui fournit des instructions pour la fabrication de protéines, ou de très grandes variations structurelles. (altérations touchant quelques centaines de milliers de nucléotides).
Ces études donnent des instantanés du génome car il est potentiellement lié à la schizophrénie, mais laissent une grande partie du génome un mystère.
Dans la nouvelle étude, l'équipe de recherche a examiné l'ensemble du génome à l'aide d'une méthode appelée séquençage du génome entier (WGS). La principale raison pour laquelle WGS n’a pas été plus largement utilisé est qu’il est très coûteux.
Pour cette étude, une collaboration internationale a mis en commun des fonds provenant de subventions de l'Institut national de la santé mentale et des fonds de contrepartie des laboratoires suédois SciLife pour effectuer un séquençage complet du génome complet sur 1165 personnes atteintes de schizophrénie et 1000 témoins - la plus grande étude connue du WGS sur la schizophrénie.
En conséquence, des mutations auparavant indétectables dans l'ADN ont été découvertes que les chercheurs n'avaient jamais vues auparavant dans la schizophrénie.
En particulier, les résultats soulignent le rôle que les domaines topologiquement associés (TAD) (une structure génomique tridimensionnelle) pourraient jouer dans le développement de la schizophrénie. Les TAD sont des régions distinctes du génome avec des limites strictes entre elles qui empêchent les domaines d'interagir avec le matériel génétique dans les TAD voisins.
Changer ou briser ces limites permet des interactions entre les gènes et les éléments régulateurs qui normalement n'interagiraient pas.
Lorsque ces interactions se produisent, il peut y avoir des résultats négatifs dans l'expression génique qui pourraient entraîner des anomalies congénitales, la formation de cancers et des troubles du développement.
Les chercheurs ont découvert que des variantes structurelles extrêmement rares affectant les limites du TAD dans le cerveau se produisent beaucoup plus souvent chez les personnes atteintes de schizophrénie que chez celles qui n'en ont pas. Les variantes structurelles sont de grandes mutations qui peuvent impliquer des séquences génétiques manquantes ou dupliquées, ou des séquences qui ne sont pas dans le génome typique.
Cette découverte suggère que les limites de TAD mal placées ou manquantes peuvent contribuer au développement de la schizophrénie, et les variantes structurelles affectant les TAD peuvent être des candidats de premier ordre pour de futures études sur la schizophrénie.
«Une enquête future possible serait de travailler avec des cellules dérivées de patients avec ces mutations affectant les TAD et de comprendre ce qui s'est exactement passé au niveau moléculaire», a déclaré Szatkiewicz, professeur adjoint adjoint de psychiatrie à l'UNC.
«À l'avenir, nous pourrions utiliser ces informations sur les effets du TAD pour aider à développer des médicaments ou des traitements de médecine de précision qui pourraient réparer des TAD perturbés ou des expressions génétiques affectées, ce qui pourrait améliorer les résultats pour les patients.»
Source: Soins de santé de l'Université de Caroline du Nord
