Découverte de la cause potentielle de la démence associée au VIH
Les chercheurs ont peut-être résolu le mystère de savoir pourquoi certains patients infectés par le VIH, qui utilisent une thérapie antirétrovirale et ne montrent aucun signe de SIDA, développent une dépression grave ainsi que des problèmes de mémoire, d'apprentissage et de fonction motrice.
Des chercheurs du Georgetown University Medical Center affirment que les résultats pourraient finalement conduire à une solution thérapeutique non seulement pour ces patients, mais aussi pour d'autres souffrant de maladies cérébrales qui semblent se développer de la même manière, y compris chez les personnes âgées.
«Nous pensons avoir découvert un mécanisme général de déclin neuronal qui explique même ce qui se passe chez certaines personnes âgées», explique le chercheur principal de l’étude, Italo Mocchetti, Ph.D.
«Les patients infectés par le VIH qui développent ce syndrome sont généralement assez jeunes, mais leur cerveau est vieux.»
L'équipe de recherche a découvert que même si le VIH n'infecte pas les neurones, il essaie d'empêcher le cerveau de produire un facteur de croissance protéique.
Ce facteur de croissance est appelé mature facteur neurotrophique dérivé du cerveau (BDNF mature) - qui agit comme une «nourriture» pour les neurones cérébraux. La réduction du BDNF mature entraîne le raccourcissement des axones et de leurs branches que les neurones utilisent pour se connecter les uns aux autres.
Lorsqu'ils perdent cette communication, les neurones meurent.
«La perte de neurones et de leurs connexions est profonde chez ces patients», dit Mocchetti.
La démence associée au VIH survient chez deux à trois pour cent des patients infectés par le VIH utilisant des thérapies rétrovirales, qui semblent tous être par ailleurs en bonne santé, et chez 30 pour cent des patients séropositifs qui ne prennent pas de médicaments.
Mocchetti a déclaré qu'il pensait que le VIH arrête la production de BDNF mature parce que la protéine interfère avec la capacité du virus à attaquer d'autres cellules cérébrales. Il le fait grâce à la protéine d'enveloppe gp120 qui sort de la coquille virale - la même protéine qui s'accroche aux macrophages cérébraux et aux cellules microgliales pour les infecter.
«Dans des expériences antérieures, lorsque nous avons déversé la gp120 dans une culture de tissu neuronal, il y avait une perte de 30 à 40% de neurones pendant la nuit. Cela fait de la gp120 une neurotoxine remarquable. »
Cette étude est le fruit d'années de travail, selon Mocchetti, à partir du moment où lui et ses collègues ont reçu une subvention des National Institutes on Drug Abuse pour déterminer s'il y avait un lien entre la consommation de cocaïne et de morphine et la démence.
Ils ont découvert que c'était le virus qui était responsable de la démence, pas les médicaments, et ils ont donc cherché à découvrir comment le virus altérait la fonction neuronale.
Leur rupture scientifique s’est produite lorsqu’ils ont pu étudier le sang de 130 femmes inscrites à l’étude interinstitutions sur le VIH de 17 ans, menée à l’échelle nationale. Dans une découverte, Mocchetti et ses collègues ont constaté que lorsqu'il y avait moins de BDNF dans le sang, les patients étaient à risque de développer des anomalies cérébrales.
Dans cette dernière étude, Mocchetti, Alessia Bachis, Ph.D., et leurs collègues ont étudié le cerveau de patients séropositifs décédés et qui avaient développé une démence associée au VIH. Ils ont également constaté que les neurones avaient rétréci et que le BDNF mature avait considérablement diminué.
Lui et ses collègues ont ensuite élaboré le mécanisme responsable de cette destruction des neurones.
Normalement, les neurones libèrent une forme longue de BDNF connue sous le nom de proBDNF, puis certaines enzymes, dont une appelée furine, clivent le proBDNF pour produire du BDNF mature, qui nourrit ensuite les neurones du cerveau. Lorsqu'il n'est pas coupé, le proBDNF est toxique, conduisant à une «simplification synaptique» ou au raccourcissement des axones. Il le fait en se liant à un récepteur, p75NTR, qui contient un domaine de mort.
«Le VIH interfère avec ce processus normal de clivage du proBDNF, ce qui fait que les neurones sécrètent principalement une forme toxique de BDNF», a déclaré Mocchetti.
Le même déséquilibre entre le BDNF mature et le proBDNF se produit avec l'âge, bien que personne ne sache comment cela se produit, a-t-il noté.
«Le lien entre la dépression et le manque de BDNF mature est également connu, tout comme le lien avec les problèmes d'apprentissage et de mémoire», a-t-il déclaré. «C’est pourquoi je dis que la démence associée au VIH ressemble au vieillissement du cerveau.»
La perte de BDNF mature a également été suggérée comme un facteur de risque dans les maladies chroniques telles que les maladies de Parkinson et de Huntington, dit Mocchetti.
Les résultats suggèrent une intervention thérapeutique possible, a-t-il ajouté. «Une façon serait d'utiliser une petite molécule pour bloquer le récepteur p75NTR que le proBDNF utilise pour tuer les neurones», a-t-il déclaré. «Une petite molécule comme celle-là pourrait traverser la barrière hémato-encéphalique. Si cela fonctionne dans la démence liée au VIH, cela peut également fonctionner dans d'autres problèmes cérébraux causés par le proBDNF, tels que le vieillissement. »
L'étude a été publiée dans le Journal of Neuroscience.
Source: Centre médical de l'Université de Georgetown
