Une étude familiale montre les complexités génétiques de l'autisme

Une nouvelle étude montre que le schéma des facteurs génétiques associés à l'autisme chez les frères et sœurs est différent de celui observé dans les familles avec un seul enfant atteint.

Les scientifiques de l'Université de Californie à Los Angeles se sont concentrés sur les changements génétiques connus sous le nom de variations du nombre de copies (CNV), qui sont des pertes ou des gains d'ADN normal.

Des recherches antérieures ont lié les CNV non héréditaires, qui proviennent de défauts du spermatozoïde ou de l'ovule à partir duquel l'enfant atteint est conçu, au trouble du spectre de l'autisme chez les enfants dont les frères et sœurs ne sont pas affectés.

Les résultats de la recherche ont découvert plus d'une douzaine de nouveaux gènes liés au risque de troubles du spectre autistique. Cette connaissance met en évidence la complexité des facteurs génétiques dans les troubles.

Les résultats fournissent une meilleure image de la façon dont la variation génétique contribue aux troubles de l'autisme, et pourraient peut-être indiquer une nouvelle cible possible pour de futures thérapies.

L'étude apparaît dans le Journal américain de génétique humaine.

Les chercheurs ont découvert que, chez les enfants atteints d'un trouble du spectre autistique qui ont des frères et sœurs atteints de troubles autistiques, les variations héréditaires du nombre de copies avaient une influence plus forte que les CNV non héréditaires. Cela était attendu, mais n'avait pas été démontré auparavant.

Bien que les chercheurs s'attendaient à ce que les facteurs héréditaires semblent jouer un plus grand rôle dans les familles dans lesquelles plus d'un enfant souffre d'un trouble du spectre autistique, ils ont été surpris par une autre observation dans ces familles. Plus précisément, lorsqu'un enfant atteint a une variation génétique héréditaire connue pour être un facteur de risque de trouble du spectre autistique, il est rare que tous ses frères et sœurs affectés aient cette même variation.

«C'est en fait l'exception plutôt que la règle», a déclaré le chercheur principal, le Dr Daniel Geschwind, éminent professeur de génétique humaine à la David Geffen School of Medicine de l'Université de Californie à Los Angeles.

«Ainsi, par exemple, il y a des familles dans lesquelles seulement deux enfants sur trois ont le rare CNV hérité du parent, mais ils ont tous été diagnostiqués avec un trouble de l'autisme. On aurait pu s'attendre à ce que les trois héritent de ce facteur de risque majeur. »

L'étude est née d'un projet de longue date de Geschwind et de ses collaborateurs pour collecter des données ADN et cliniques sur des familles avec plus d'un enfant atteint d'un trouble du spectre autistique.

Celles-ci sont appelées «familles multiplex». La plupart des études sur la génétique de l'autisme se sont concentrées sur les familles avec un seul enfant atteint, appelées «familles simplex», car les chercheurs ont prédit que certains types de modifications de l'ADN liées à la maladie étaient en principe plus faciles à détecter dans ces familles.

Les familles multiplexes ne sont pas courantes et représentent environ 11% des familles avec enfants atteints d'un trouble du spectre autistique. Pour cette raison, le manque d'enquête peut avoir déformé l'image de la façon dont les modifications de l'ADN contribuent aux troubles de l'autisme.

De toute évidence, les cas de trouble du spectre autistique diagnostiqués chez les frères et sœurs, qui semblent appartenir à la famille, devraient résulter davantage de variations génétiques héréditaires que de CNV non héréditaires. L'héritabilité est la mesure dans laquelle les différences génétiques contribuent aux différences physiques observées.

Une explication possible de la découverte selon laquelle les frères et sœurs autistes d'une famille n'ont généralement pas tous la même variation génétique liée à la maladie, a déclaré Geschwind, est que la foudre a effectivement frappé deux fois. Autrement dit, une mutation non héréditaire malchanceuse peut expliquer un trouble du spectre de l'autisme chez un enfant qui n'a pas de facteurs de risque héréditaires trouvés chez les frères et sœurs.

Une autre possibilité est que le trouble du spectre autistique survienne chez les frères et sœurs principalement à partir d'autres facteurs plus difficiles à trouver. Par exemple, des variations héréditaires courantes ou rares peuvent se produire dans de nombreux gènes, ce qui pourrait alors influencer la gravité du trouble.

L'analyse est basée sur la collecte finale de données sur 1 532 familles de TSA, qui est connue sous le nom d'échange de ressources génétiques de l'autisme.Environ 80% des familles de la base de données sont multiplex.

«Il s'agit de la plus grande étude du genre dans les familles avec des enfants atteints de troubles du spectre autistique multiple, et elle montre que l'examen de ces familles peut fournir de nouvelles perspectives importantes», a déclaré Geschwind, qui est également professeur de neurologie et de psychiatrie.

Parmi les nouveaux gènes potentiels de risque de trouble du spectre autistique découverts par les chercheurs, l'un d'entre eux, NR4A2, est lié à quelques rares cas de trouble autistique avec des retards dans la capacité langagière.

La connexion linguistique, a déclaré Geschwind, correspond à une découverte précédente de son laboratoire selon laquelle NR4A2 est exprimé dans le cerveau humain dans les zones impliquées dans le développement du langage, en particulier le lobe temporal.

Geschwind a souligné que les fondements génétiques complexes du trouble du spectre autistique dans les familles multiplex doivent être mieux caractérisés par des études plus larges de ces familles. «Il y a beaucoup de familles multiplexes qui attendent d'être étudiées, mais malheureusement, il semble qu'il n'y ait aucun effort maintenant pour étudier ces familles à plus grande échelle», a déclaré Geschwind.

L'auteur principal de l'étude, qui a réalisé la plupart des analyses, était Virpi Leppa, Ph.D., chercheur postdoctoral au laboratoire Geschwind d'Helsinki, en Finlande.

Source: Université de Californie, Los Angeles