Les chercheurs apprennent comment fonctionne Prozac

Bien qu'utilisés depuis plus de 30 ans, l'action pharmacologique des antidépresseurs tels que le Prozac est restée obscure.

La recherche européenne publiée cette semaine apporte un éclairage nouveau sur les mécanismes d'action de ces médicaments.

En particulier, les chercheurs ont révélé, pour la première fois, une séquence de réactions provoquées par le Prozac au niveau des neurones, ce qui contribue à une augmentation des quantités de sérotonine, un «messager» chimique essentiel au cerveau, et déficient en dépression personnes.

Les détails de ce travail sont publiés dans la revue Science.

Les états dépressifs sont associés à un déficit en sérotonine (5-HT), l'un des neurotransmetteurs essentiels à la communication entre les neurones et particulièrement impliqué dans les comportements alimentaires et sexuels, le cycle veille-sommeil, la douleur, l'anxiété et les problèmes d'humeur.

Les stratégies employant des molécules antidépressives de classe I, développées depuis les années 1960, visent donc principalement à augmenter la quantité de sérotonine libérée dans le trou synaptique, l'espace entre deux neurones, où les communications nerveuses se font via les neurotransmetteurs.

Bien que l'on sache depuis plusieurs années que les antidépresseurs comme le Prozac ont pour effet d'augmenter la concentration de sérotonine en bloquant sa recapture par le transporteur de sérotonine (SERT) dans les synapses, on ne savait pas auparavant comment expliquer le retard de trois semaines dans leur action.

Les équipes de recherche ont désormais caractérisé, pour la première fois, in vitro puis in vivo, les différentes réactions et molécules intermédiaires produites en présence de Prozac, qui sont à terme responsables d'une libération accrue de sérotonine.

En particulier, les chercheurs ont identifié le rôle clé d'un microARN particulier dans les mécanismes actifs des antidépresseurs sur le cerveau.

Ce microARN, appelé miR-16, contrôle la synthèse du transporteur de sérotonine.

Dans des conditions physiologiques normales, ce transporteur est présent dans les neurones dits «sérotoninergiques», c'est-à-dire des neurones spécialisés dans la production de ce neurotransmetteur. Cependant, l'expression de ce transporteur est réduite à zéro par miR-16 dans les neurones dits «noradrénaline», un autre neurotransmetteur impliqué dans l'attention, les émotions, le sommeil, le rêve et l'apprentissage.

En réponse au Prozac, les neurones sérotoninergiques libèrent une molécule signal, ce qui fait chuter la quantité de miR-16, ce qui déverrouille l'expression du transporteur de la sérotonine dans les neurones de la noradrénaline.

Ces neurones deviennent sensibles au Prozac. Ils continuent à produire de la noradrénaline, mais ils se mélangent: ils synthétisent également la sérotonine. Au final, la quantité de sérotonine libérée est augmentée à la fois dans les neurones sérotoninergiques, via l'effet direct du Prozac qui empêche sa recapture, et dans les neurones de la noradrénaline par la réduction du miR-16.

Selon les chercheurs, cela signifie que les antidépresseurs sont capables d’activer une nouvelle «source» de sérotonine dans le cerveau.

«Par ailleurs, nos résultats démontrent que l’efficacité du Prozac repose sur les propriétés« plastiques »des neurones noradrénaline, c’est-à-dire sur leur capacité à acquérir les fonctions des neurones sérotoninergiques.»

Ces résultats ouvrent de nouvelles voies de recherche pour le traitement des états dépressifs.

Source: INSERM (Institut national de la santé et de la recherche médicale)