De nouveaux essais cliniques tentent des moyens peu orthodoxes de cibler la maladie d'Alzheimer

La maladie d'Alzheimer affecte environ 5 millions de personnes aux États-Unis et entraîne une perte dévastatrice de la fonction cognitive en raison de l'accumulation de protéines bêta-amyloïdes et tau dans le cerveau. Les efforts antérieurs pour lutter contre cette maladie se sont concentrés sur le développement de médicaments ciblant les bêta-amyloïdes, mais de tels traitements ont jusqu'à présent échoué chez les patients. Plusieurs nouvelles approches intéressantes pour traiter la maladie d'Alzheimer sont actuellement testées dans des essais cliniques aux États-Unis et en Europe. Ces essais évalueront l'efficacité d'un médicament antiviral qui est normalement utilisé pour traiter l'herpès, et d'un nouveau vaccin qui génère des anticorps contre la protéine tau.

La maladie d'Alzheimer a été identifiée pour la première fois en 1906 et est la cause la plus courante de démence, responsable d'environ 60 à 70 pour cent des cas de démence. L’Alzheimer touche principalement les personnes âgées, mais environ 5% des cas impliquent une maladie à début précoce (avant l’âge de 65 ans). Les symptômes prédominants de la maladie d’Alzheimer sont une perte de mémoire et d’autres capacités intellectuelles, qui doivent être suffisamment graves pour interférer avec le fonctionnement quotidien. Les sautes d'humeur et les difficultés de comportement sont également des symptômes prédominants. Au fur et à mesure que la maladie progresse, les fonctions motrices peuvent également être affectées, ce qui inhibe la capacité des patients à parler, à avaler et même à marcher. Les individus affectés survivent généralement entre 4 et 20 ans au-delà du moment où leurs symptômes deviennent perceptibles pour les autres, avec une durée de survie moyenne de 8 ans.

La recherche sur les causes de la maladie d'Alzheimer a révélé que deux protéines, la bêta-amyloïde et la tau, jouent un rôle clé dans la perturbation des processus neuronaux qui sous-tendent la mémoire et d'autres capacités cognitives. Le bêta-amyloïde agit normalement pour combattre le stress oxydatif, réguler le transport du cholestérol et combattre les bactéries dans le cerveau. Dans la maladie d'Alzheimer, cependant, la bêta-amyloïde est surproduite. L'excès de protéines forme des amas, ou plaques, autour des neurones qui peuvent interférer avec la transmission de l'influx nerveux. Tau se trouve en abondance dans les neurones et agit normalement pour stabiliser les protéines cellulaires appelées microtubules dans les axones neuronaux. Dans la maladie d’Alzheimer, des formes défectueuses de tau sont produites, contenant souvent un grand nombre de groupes phosphate attachés, appelés tau hyperphosphorylés. Un tau défectueux ne parvient pas à stabiliser les microtubules et se lie à la place en agrégats insolubles ou «enchevêtrements» de protéines. L'accumulation de ces enchevêtrements neurofibrillaires à l'intérieur des neurones, combinée aux plaques amyloïdes entourant les neurones, perturbe la communication de cellule à cellule dans le cerveau.

Les thérapies actuelles pour la maladie d'Alzheimer comprennent des médicaments qui traitent les symptômes de la démence en régulant les niveaux de neurotransmetteurs; cependant, aucun de ces traitements ne s'attaque directement à la cause de la maladie. Les efforts de recherche se sont concentrés sur la découverte d'un médicament qui peut empêcher l'accumulation de plaques en interférant avec la synthèse et l'agrégation des bêta-amyloïdes. Malheureusement, malgré des données précliniques prometteuses provenant d'études animales, ces médicaments n'ont pas donné de résultats chez l'homme ou ont eu des effets secondaires dévastateurs. Par exemple, un vaccin anti-bêta-amyloïde a provoqué une méningo-encéphalite ou une inflammation du tissu cérébral et des membranes environnantes. Cet effet secondaire peut résulter de la réaction du vaccin avec le bêta-amyloïde normalement présent dans les parois des vaisseaux sanguins. Ces effets secondaires graves ont conduit à l'arrêt de l'essai et les chercheurs se sont par la suite tournés vers d'autres traitements possibles.

Une équipe de recherche dirigée par Hugo Lövheim du Département de médecine communautaire et de réadaptation et de l’Unité de médecine gériatrique de l’Université d’Umeå en Suède pilote la première étude clinique sur l’effet d’un médicament contre le virus de l’herpès sur la maladie d’Alzheimer. Le groupe de Lövheim a précédemment montré que l’infection par le virus de l’herpès était corrélée à un risque accru de maladie d’Alzheimer. Les personnes testées positives pour les anticorps associés à la forme réactivée du virus de l'herpès simplex de type 1 (anti-IgM HSV-1) couraient le double du risque de développer la maladie d'Alzheimer. Ainsi, les chercheurs ont supposé que les voies de signalisation cérébrales activées par le virus pourraient déclencher la maladie et, inversement, que les médicaments antiviraux pourraient inverser les symptômes de la maladie.

L’étude VALZ-Pilot recrute actuellement des participants atteints de la maladie d’Alzheimer pour étudier les effets du Valaciclovir, vendu sous la marque Valtrex, un médicament généralement prescrit pour traiter l’herpès génital, les boutons de fièvre et le zona. Trente-six participants recevront quatre semaines de traitement médicamenteux. Des marqueurs dans le liquide céphalo-rachidien seront examinés pour évaluer l’effet du médicament sur plusieurs paramètres de la maladie d’Alzheimer, y compris les niveaux de protéine tau. Un sous-ensemble de sujets subira également une analyse d'imagerie cérébrale par tomographie par émission positive (TEP). En utilisant un traceur qui s'accumule dans les cellules infectées par l'herpès actif, cette méthodologie peut potentiellement détecter cette infection dans le cerveau des patients atteints de la maladie d'Alzheimer.

Une deuxième nouvelle approche pour traiter la maladie d'Alzheimer, menée par Petr Novak et ses collègues du Karolinska Institutet en Suède, est la génération d'un vaccin qui cible la protéine tau. Les traitements vaccinaux antérieurs contre la maladie d'Alzheimer, qui se sont jusqu'ici avérés infructueux, se concentraient uniquement sur la bêta-amyloïde. Le nouveau vaccin, AADvac1, incitera le corps à générer des anticorps contre tau. Espérons que la production d'anticorps anti-tau dirigera le système immunitaire pour éliminer la protéine tau de l'intérieur des cellules cérébrales, de la même manière qu'elle combat les virus et les bactéries.

Développer un vaccin tau n’a pas été facile; La tau est une protéine que l'on trouve également dans les cerveaux sains, et ainsi l'élimination du «tau sain» par un vaccin pourrait avoir des effets secondaires négatifs. Les chercheurs ont comparé les différences de structure des protéines tau saines et pathologiques et identifié ce qu'ils appellent le «talon d'Achille» de la protéine anormale. Ils ont ensuite pu créer un vaccin qui reconnaît cette caractéristique de la protéine anormale, donnant une spécificité de traitement pour le tau causant la maladie.

Jusqu'à présent, le vaccin AADvac1 est en phase 1 des essais cliniques, qui implique l'administration du médicament à des volontaires sains pour évaluer les effets secondaires, mais ne traite pas de l'efficacité. Aucun effet secondaire grave n'a été observé jusqu'à présent et les volontaires n'ont présenté que des réactions mineures au site d'injection, similaires à d'autres types de vaccins. L'absence d'effets secondaires est une première étape prometteuse. De plus, l'essai a également démontré l'efficacité du médicament pour déclencher une réponse immunitaire, facteur essentiel de son succès. Ces données préliminaires prometteuses donnent un espoir indispensable aux patients atteints de la maladie d'Alzheimer et à leurs familles.

RÉFÉRENCES

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Lövheim H, Gilthorpe J, Adolfsson R, Nilsson L, Elgh F. (2014) Une infection à herpès simplex réactivée augmente le risque de maladie d'Alzheimer. Dement d'Alzheimers. 11 (6): 593-9. doi: 10.1016 / j.jalz.2014.04.522.

Cet article d’invité a été initialement publié sur le blog primé sur la santé et la science et sur la communauté sur le thème du cerveau, BrainBlogger: Cibler Alzheimer: de nouvelles approches non orthodoxes.