Prévenir la mort cellulaire dans la maladie d'Alzheimer

Les scientifiques espèrent développer une méthode pour contrer la mort des cellules nerveuses dans la maladie d'Alzheimer.

Une équipe dirigée par le professeur Bernd Reif de l'Université technique de Munich, en Allemagne, a examiné de plus près les protéines appelées bêta-amyloïdes qui s'agglutinent pour former de longues fibrilles, ou enchevêtrements, qui provoquent la mort des cellules nerveuses à mesure que la maladie progresse.

Afin d'éviter que ces protéines ne s'agglutinent, les scientifiques ont utilisé de petites protéines de choc thermique, une autre famille de protéines fabriquées par des cellules dans des conditions stressantes. Des tests ont montré que ces protéines de choc thermique se fixaient aux protéines déformées avant qu'elles ne s'agglutinent et aident à restaurer leur forme appropriée.

Les scientifiques ont utilisé une procédure appelée spectroscopie de résonance magnétique nucléaire à l'état solide (RMN à l'état solide) pour identifier les sites dans les protéines de choc thermique appelées alpha-B-cristalline qui se fixent à la bêta-amyloïde. Mais ce processus est difficile car l'alpha-B-cristalline existe sous diverses formes différentes qui sont permutées en permanence.

"De plus, il a un poids moléculaire élevé", a déclaré Reif. «Ces facteurs rendent l'analyse de la structure très difficile.»

Parce que le processus est si difficile, il s'agit de «la première analyse de la structure directe d'une protéine de choc thermique pendant l'interaction avec un partenaire de liaison», selon l'équipe. Malgré les difficultés, l'équipe a découvert qu'en plus d'empêcher les bêta-amyloïdes de former des fibrilles, les protéines de choc thermique «scellent» également les fibrilles existantes afin que d'autres bêta-amyloïdes ne puissent pas s'accumuler.

Bien que le rôle de ces protéines dans les maladies neurodégénératives reste à préciser, elles sont déjà considérées comme des agents dans de nouveaux médicaments. Cela représente un «nouveau domaine d'application pour cet assistant polyvalent», déclare l'équipe. Les petites protéines de choc thermique sont «une nouvelle approche prometteuse qui peut être déployée dans le traitement des maladies neurodégénératives», pensent-ils.

L'équipe prévoit de mener des recherches supplémentaires sur une région d'alpha-B-cristalline qui lie des types de protéines qui, contrairement au bêta-amyloïde, s'agglutinent de manière non ordonnée. Leurs travaux sont publiés dans la revue Nature Biologie moléculaire structurale.

Une protéine de choc thermique particulière, appelée protéine de choc thermique 70 (HSP70), a fait l'objet de nombreuses études. Une équipe de l'Université de Qingdao en Chine a examiné les résultats à ce jour. Ils disent: «Le HSP70 attire l’attention dans le monde entier, car il joue un rôle crucial dans la prévention du mauvais repliement des protéines dans la maladie d’Alzheimer.»

Ils expliquent que HSP70 est présent dans presque toutes les parties de la cellule humaine, où il protège les protéines d'un mauvais repliement et répare les protéines endommagées. Dans les tests de laboratoire, les cellules cérébrales programmées pour produire du HSP70 supplémentaire n'ont pas montré le repliement anormal des bêta-amyloïdes qui déclenche la maladie d'Alzheimer.

En outre, HSP70 aide à prévenir l’augmentation du taux de mort des cellules cérébrales observée dans les tissus post-mortem d’individus atteints de la maladie d’Alzheimer. Cette mort cellulaire accrue est due à l'accumulation de bêta-amyloïdes et au stress oxydatif. Dans l’ensemble, il existe deux façons principales d’utiliser la HSP70 pour traiter la maladie d’Alzheimer: en augmentant les propres niveaux de HSP70 du corps ou en augmentant la HSP70 via des médicaments.

Les experts écrivent: «De nombreuses études ont indiqué que HSP70 pourrait supprimer la progression de la maladie d'Alzheimer. Ainsi, cibler HSP70 pourrait représenter une stratégie prometteuse pour le traitement de la maladie d'Alzheimer. »

Cependant, certaines limitations doivent être surmontées avant que les protéines de choc thermique puissent être utilisées avec des patients. Par exemple, les effets de l'administration de HSP70 sont imprévisibles car la dose appropriée est inconnue.

«Dans l’ensemble, de nouvelles études seront nécessaires pour élucider pleinement les rôles de HSP70 dans la maladie d’Alzheimer», écrit l’équipe de recherche de Qingdao. Mais, "Cela pourrait apporter l'espoir de vaincre la maladie d'Alzheimer à terme."

Les experts de l'Université de Catane, en Italie, sont d'accord. Le professeur Vittorio Calabrese et ses collègues déclarent: «En tant que l’un des troubles neurodégénératifs les plus importants, la maladie d’Alzheimer est un trouble progressif avec déclin cognitif et de mémoire, perte de la parole, changements de personnalité et perte de synapse.

«Avec la population de plus en plus vieillissante des États-Unis, le nombre de patients atteints de la maladie d'Alzheimer devrait atteindre 14 millions au milieu du 21e siècle en l'absence d'interventions efficaces. Cela représentera un immense fardeau économique et personnel pour la population de ce pays.

L’équipe ajoute qu’il existe désormais des preuves solides suggérant que des facteurs tels que la perturbation du métabolisme des protéines sont au cœur de la maladie d’Alzheimer. L'augmentation des niveaux de HSP70 est une approche potentiellement réussie, pensent-ils.

Des scientifiques de l’université de New York travaillent actuellement sur les meilleurs moyens de tester des médicaments pour augmenter les niveaux de HSP70 du corps, afin d’éliminer les bêta-amyloïdes anormaux. Ils rapportent que «les tentatives pour cibler certaines de ces protéines de choc thermique ont jusqu'à présent été infructueuses, tandis que d'autres sont actuellement à divers stades de développement».

Les efforts pour déterminer le potentiel de HSP70 comprennent une gamme de tests de laboratoire utilisant des cultures de mammifères, de levures ou de bactéries. L'équipe travaille à la création d'une nouvelle méthode qui peut démontrer l'effet de HSP70, dans le but d'identifier efficacement la meilleure formulation pour les essais cliniques humains.

Références

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Lu, R. C. et al. Protéine de choc thermique 70 dans la maladie d'Alzheimer. BioMed Research International, 6 novembre 2014 doi: 10.1155 / 2014/435203

Dattilo, S. et coll. Protéines de choc thermique et hormesis dans le diagnostic et le traitement des maladies neurodégénératives. Immunité et vieillissement. 4 novembre 2015 doi: 10.1186 / s12979-015-0046-8

Repalli, J. et Meruelo, D. Stratégies de dépistage pour identifier les modulateurs HSP70 pour traiter la maladie d'Alzheimer. Conception, développement et traitement de médicaments. 7 janvier 2015 doi: 10.2147 / DDDT.S72165