Une étude sur la souris de Harvard peut aider à expliquer le casse-tête de Parkinson
Les experts affirment que leurs découvertes pourraient conduire à une meilleure compréhension de nombreux troubles cérébraux, de la toxicomanie à la dépression.
Les chercheurs ont utilisé des modèles murins pour étudier les neurones dopaminergiques du striatum, une région du cerveau impliquée à la fois dans le mouvement et l'apprentissage.
Chez les humains, ces neurones libèrent de la dopamine, un neurotransmetteur qui nous permet d'effectuer des tâches telles que marcher, parler et même taper sur un clavier.
Lorsqu'une personne a la maladie de Parkinson, les cellules dopaminergiques meurent et la capacité d’initier facilement le mouvement est perdue. Les médicaments actuels de la maladie de Parkinson sont des précurseurs de la dopamine qui sont ensuite convertis en dopamine par les cellules du cerveau.
D'autre part, l'hyperactivité dopaminergique est associée à des comportements de recherche de drogue, car l'héroïne, la cocaïne et les amphétamines stimulent ou imitent les neurones dopaminergiques, renforçant en fin de compte la récompense acquise de la consommation de drogue. Des conditions telles que le trouble obsessionnel-compulsif, le syndrome de Tourette et même la schizophrénie peuvent également être liées à une mauvaise régulation de la dopamine.
Dans un numéro actuel de La nature, Bernardo Sabatini et les co-auteurs Nicolas Tritsch et Jun Ding rapportent que les neurones dopaminergiques du mésencéphale libèrent non seulement de la dopamine mais aussi un autre neurotransmetteur appelé GABA, qui abaisse l'activité neuronale.
Cette présence insoupçonnée de GABA pourrait expliquer pourquoi la restauration uniquement de la dopamine pourrait entraîner une diminution des améliorations initiales chez les patients atteints de la maladie de Parkinson, affirment les chercheurs. Et si le GABA est fabriqué par les mêmes cellules qui produisent d'autres neurotransmetteurs, tels que la sérotonine liée à la dépression, des traitements à foyer unique similaires pourraient être moins efficaces pour la même raison.
«Si ce que nous avons trouvé chez la souris s’applique à l’humain, alors la dopamine n’est que la moitié de l’histoire», a déclaré Sabatini.
L'histoire surprenante du GABA a commencé dans le laboratoire de Sabatini avec une série d'expériences conçues pour voir ce qui se passe lorsque les cellules libèrent de la dopamine.
Les scientifiques ont utilisé l'optogénétique, une technique puissante qui repose sur la manipulation génétique pour sensibiliser sélectivement les cellules à la lumière. Dans des plats de laboratoire, les chercheurs ont testé le tissu cérébral de souris conçues pour montrer une activité dans les neurones dopaminergiques.
En règle générale, dans de telles expériences, d'autres neurotransmetteurs seraient bloqués afin de mettre en évidence la dopamine, mais Tritsch, un stagiaire postdoctoral du laboratoire Sabatini, a plutôt décidé de maintenir la cellule dans un état aussi naturel que possible.
Lorsque Tritsch a activé les neurones dopaminergiques et examiné leurs effets sur les neurones striataux, il s'attendait naturellement à observer les effets de la libération de dopamine.
Au lieu de cela, il a vu une inhibition rapide des neurones striataux, indiquant clairement qu'un autre neurotransmetteur - qui s'est avéré être le GABA à action rapide - était à l'œuvre.
C'était si inhabituel que l'équipe a lancé une série d'expériences qui ont confirmé que le GABA était libéré directement par ces neurones dopaminergiques.
Les chercheurs ont ensuite testé d'autres transporteurs, se concentrant sur une protéine qui transporte la dopamine et une variété d'autres neurotransmetteurs. Pour des raisons qu'ils ne comprennent pas encore, cette protéine - le transporteur vésiculaire de la monoamine - fait également la navette avec le GABA.
«Ce qui rend cela important maintenant, c'est que chaque manipulation qui a ciblé la dopamine en ciblant le transporteur vésiculaire de la monoamine a également modifié le GABA. Et personne n'y a prêté attention », a déclaré Sabatini.
«Chaque modèle parkinsonien que nous avons dans lequel nous avons perdu de la dopamine a également perdu du GABA. Nous devons donc vraiment revenir en arrière et réfléchir: lesquels de ces effets sont dus à une perte de GABA et lesquels sont dus à une perte de dopamine? »
Anatol Kreitzer, chercheur adjoint au Gladstone Institute of Neurological Disease à San Francisco, qui n'était pas impliqué dans la recherche, a qualifié les résultats de remarquables.
«C'était totalement inattendu», a déclaré Kreitzer, qui est également professeur adjoint de physiologie et de neurologie à l'Université de Californie à San Francisco.
«Au niveau moléculaire, personne ne s'attendait vraiment à ce que les neurones dopaminergiques libèrent des quantités significatives de GABA. Au niveau fonctionnel, il est surprenant que ce modulateur majeur de la plasticité dans le cerveau, qui est si critique pour la maladie de Parkinson, pour l’apprentissage et les récompenses, et pour d’autres maladies psychiatriques, puisse également libérer du GABA. Cela soulève la question du rôle du GABA. »
Le GABA peut très rapidement modifier l'état électrique des cellules, inhibant leur activité en les rendant moins excitables. Sabatini se demande si la perte de GABA dans les neurones dopaminergiques pourrait expliquer pourquoi une hyperactivité est parfois observée après une perte chronique de ces neurones.
Le prochain défi sera d'explorer si d'autres neurones qui expriment le transporteur vésiculaire de la monoamine libèrent également du GABA en plus de neurotransmetteurs tels que la sérotonine et la noradrénaline.
Les chercheurs disent que cette découverte démontre nos connaissances encore infantiles de la physiologie cérébrale.
«Ces résultats mettent en évidence le peu que nous savons réellement des caractéristiques les plus fondamentales de l'identité cellulaire dans le cerveau», a déclaré Sabatini.
Tritsch a déclaré que ce qui avait commencé comme un projet simple pour comprendre la dopamine avait rapidement changé de direction, avec de nombreux départs et arrêts sur la voie de nouvelles découvertes passionnantes.
«Cela peut être agréable de proposer une hypothèse, de la tester, de la vérifier et de tout mettre en place», a-t-il déclaré. «Mais la biologie fonctionne rarement de cette façon.»
Source: Université de Harvard
