Comment la cocaïne peut préparer le cerveau à la rechute

Des découvertes récentes sur les effets de la cocaïne sur le cerveau montrent que la drogue provoque des changements majeurs qui influencent le risque de rechute sous stress.

Un nouveau mécanisme moléculaire dans le centre de récompense du cerveau a été découvert par le Dr Peter McCormick et ses collègues de l'Université d'East Anglia, Royaume-Uni.Cela influence la façon dont les toxicomanes en convalescence peuvent rechuter après des événements stressants et indique également une base potentielle pour le traitement. protéger contre les rechutes.

«La rechute chez les cocaïnomanes est un problème majeur. Nous voulions savoir ce qui en était la cause », a déclaré McCormick.

Ils se sont concentrés sur l'interaction entre deux neuropeptides, le facteur de libération de corticotropine (CRF) et l'orexine-A dans la zone tegmentale ventrale du cerveau.

Ce sont des molécules messagères qui transportent des informations entre les neurones, dans la partie du cerveau qui contrôle la récompense, la motivation et la toxicomanie. Des tests ont été réalisés sur les effets de la cocaïne sur les cellules cérébrales de rat (in vitro) et sur des rats vivants.

«Nous avions émis l'hypothèse qu'il pourrait y avoir une communication directe entre les neurorécepteurs contrôlant le stress et la récompense», a déclaré McCormick. «Lorsque nous avons testé cela, nous avons constaté que c'était effectivement le cas. Nos recherches ont montré que la libération de neuropeptides influence l'activité dans cette partie du cerveau et que des changements profonds se produisent au niveau des neurorécepteurs en raison de l'exposition à la cocaïne.

Dans Le Journal of Neuroscience, l'équipe a rapporté avoir trouvé des preuves «d'interactions pharmacologiquement significatives entre le CRF et l'orexine-A». La cocaïne se lie à ces neurorécepteurs et «favorise une perturbation à long terme» par laquelle le médicament «sensibilise les cellules aux effets excitateurs du CRF et de l'orexine-A, fournissant ainsi un mécanisme par lequel le stress induit la recherche de cocaïne.

«Nous avons montré que la cocaïne perturbe l'interaction entre les récepteurs et que ces changements pourraient augmenter le risque de rechute dans des conditions stressantes», a ajouté McCormick.

«Surtout, nous identifions un mécanisme potentiel de protection contre une telle rechute. En rétablissant l'interaction interrompue, nous pouvons être en mesure de minimiser la rechute due au stress chez les toxicomanes. Cette recherche jette les bases du développement de telles approches.

«Bien que notre étude porte sur les rongeurs, il a été démontré que les mêmes récepteurs ont un impact sur le stress humain et la toxicomanie. La cocaïne a un effet relativement unique sur le cerveau. Cependant, le centre de récompense est crucial pour les comportements addictifs.

«Des études sur le trouble de stress post-traumatique ont montré que les événements traumatiques peuvent avoir des influences profondes sur les récepteurs de cette région du cerveau, rendant peut-être les soldats plus sujets à la dépendance.Bien que spéculatif, je ne serais pas surpris de voir des résultats similaires dans d'autres situations, qu'elles soient liées à la drogue ou au stress.

Commentant l'étude, la rédactrice en chef de la revue Teresa Esch, Ph.D, de la Harvard Medical School, écrit que le neuropeptide orexine «est surtout connu pour ses rôles dans l'excitation et l'alimentation».

Les neurones Orexin sont activés par la faim et par la présence de nourriture ou de stimuli liés à l'alimentation, a-t-elle déclaré. De plus, «les signaux associés à d'autres récompenses, y compris les drogues addictives, activent également les neurones de l'orexine, conduisant les animaux à rechercher ces récompenses.»

Orexin joue également un rôle dans la recherche de récompenses induite par le stress, a déclaré Esch. Un ensemble de neurones où cela se produit est les neurones dopaminergiques dans la zone tegmentale ventrale. Ces neurones expriment le récepteur CRF. Le CRF ne déclenche normalement pas la libération de dopamine, mais il peut le faire après une exposition à la cocaïne.

Ces résultats suggèrent que l'exposition à la cocaïne perturbe la régulation de la recherche de récompenses, écrit Esch. «Cela peut expliquer la rechute induite par le stress chez les anciens consommateurs de cocaïne.»

Des recherches plus poussées devraient rechercher quelles molécules déclencheurs de signaux dans le cerveau contribuent à la recherche de récompenses induites par le stress comme la cocaïne, conclut-elle.

Une équipe d'experts dirigée par John R. Mantsch, Ph.D, de l'Université Marquette a également examiné cette question. dans le Journal of Neuroscience, déclarent-ils, «la dépendance à la cocaïne est associée à une susceptibilité persistante à la rechute de drogue qui émerge de manière dépendante de l'apport avec une consommation répétée.»

Comprendre les mécanismes neurobiologiques qui sous-tendent la rechute chez les cocaïnomanes «est essentiel au développement d'un traitement efficace», pensent-ils.

De nombreuses preuves suggèrent que le stress contribue à la rechute, rapportent-ils. Par exemple, le stress favorise le désir chez les cocaïnomanes abstinents et déclenche une rechute dans les expériences sur les rongeurs. Dans leurs tests sur les rongeurs, ils montrent que la consommation répétée de cocaïne modifie la manière dont le stress affecte les neurones cérébraux, et que cela dépend de l'apport, c'est-à-dire lié à la quantité d'utilisation antérieure de la drogue.

Comme pour l'étude McCormick, ce travail a montré que le risque de rechute est déterminé dans la zone tegmentale ventrale, et lié à une réactivité accrue du CRF dans cette zone. Mais "le mécanisme précis de la régulation CRF des cellules dopaminergiques dans la zone tegmentale ventrale n'est pas clair", écrivent-ils.

Néanmoins, il semble qu'une exposition répétée à la cocaïne augmente la réactivité du CRF et diminue tout effet inhibiteur, «entraînant probablement un changement net vers une plus grande régulation du CRF des cellules dopaminergiques».

«La capacité d'événements stressants de la vie à précipiter la consommation de drogues par des actions impliquant la CRF peut être une conséquence d'une consommation excessive de cocaïne», écrivent-ils. «L'identification des mécanismes précis par lesquels l'activation du CRF produit la recherche de cocaïne devrait fournir des informations importantes», concluent-ils.

Références

McCormick, P. et coll. Hétéromères du récepteur Orexin-CRF dans la région tegmentale ventrale comme cibles pour la cocaïne. Le Journal of Neuroscience, 29 avril 2015, 35 (17), 6639-53. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.4364-14.2015

Esch, T. Cette semaine dans le journal: Orexin et les récepteurs CRF forment des hétéromères. Le Journal of Neuroscience, 29 avril 2015, 35 (17).

Blacktop, J. M. et al. La recherche accrue de cocaïne en réponse au stress ou à la CRF administrée dans la région tegmentale ventrale après une auto-administration à accès long est médiée par le récepteur CRF de type 1 mais pas par le récepteur CRF de type 2. Le Journal of Neuroscience, 3 août 2011, Vol. 31, pages 11396-403. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.1393-11.2011