La rareté génétique montre la voie pour échapper à la maladie d'Alzheimer - peut-être pour des décennies

Dans une grande famille élargie colombienne qui a longtemps souffert du terrible héritage génétique de la maladie d'Alzheimer précoce, une femme à haut risque est restée sans démence pendant des décennies au-delà des attentes.

Désormais, une équipe de chercheurs a identifié une mutation génétique rare duAPOE gène, le principal gène de prédisposition à la maladie d'Alzheimer tardive, qui aurait pu protéger la femme contre cette maladie neurologique dévastatrice. Les résultats de cette étude, une collaboration de plusieurs institutions aux États-Unis et en Colombie, ont été publiés dans la revue Médecine de la nature et peut fournir aux scientifiques une nouvelle cible pour la recherche et le traitement thérapeutique de la maladie d’Alzheimer et d’autres maladies neurodégénératives.

«Cette étude souligne l’importance deAPOE dans le développement, le traitement et la prévention de la maladie d'Alzheimer, sans parler de l'impact profond que même un seul volontaire de recherche peut avoir dans la lutte contre cette terrible maladie », a déclaré Eric M. Reiman, MD, directeur exécutif du Banner Alzheimer's Institute et co-senior auteur de l'étude.

L'étude des personnes atteintes de mutations provoquant la maladie d'Alzheimer, qui ne présentent aucun signe de la maladie avant un âge avancé, pourrait aider à découvrir des gènes réducteurs de risque. Ce rapport de cas décrit un de ces patients, une femme qui faisait partie d'une étude portant sur 1 200 personnes en Colombie qui présentaient un risque génétique le plus élevé de développer la maladie d'Alzheimer à début précoce en raison d'une mutation d'un gène appelé préséniline 1 (PSEN1).

Cette femme, cependant, n'a développé de troubles cognitifs légers qu'à la fin des années 70, soit environ 30 ans plus tard que les autres porteurs génétiques de l'étude.

Des chercheurs dirigés par le neurologue colombien Francisco Lopera, M.D., ont suivi cette famille pendant des années, collectant des tonnes de données dans l'espoir de trouver une clé pour percer les secrets de la maladie. Des tests d'imagerie aux États-Unis ont montré que la femme présentait des niveaux inhabituellement élevés de dépôts de plaque amyloïde dans le cerveau, qui sont des marqueurs révélateurs de la maladie d'Alzheimer, bien qu'elle ne présente pas de symptômes.

On pense que les plaques amyloïdes conduisent à des accumulations d'une autre protéine déformée, appelée tau, ainsi qu'à une inflammation et à la destruction ultime des neurones. Mais la femme n’avait pas les enchevêtrements caractéristiques du tau. De plus, les régions de son cerveau les plus fréquemment touchées par la maladie d'Alzheimer semblaient toujours fonctionner comme elles le feraient chez un adulte par ailleurs en bonne santé.

Lorsque les chercheurs ont effectué un séquençage complet de l'exome, ils ont constaté qu'en plus duPSEN1 E280A mutation, la femme avait deux copies d'une variante rare duAPOE3 gène, appelé Christchurch (APOEch).

Avoir deux exemplaires duAPOEch mutation peut avoir fourni une résistance aux effets neurodégénératifs provoqués par lePSEN1 E280A mutation. Selon les auteurs, cela l’aurait peut-être protégée contre le développement de la maladie d’Alzheimer, malgré son risque familial élevé et la présence d’amyloïde dans son cerveau.

«Cette découverte suggère que la modulation artificielle de la liaison deAPOE pourrait avoir des avantages potentiels pour le traitement de la maladie d'Alzheimer, même dans le contexte de niveaux élevés de pathologie amyloïde », a déclaré le co-premier auteur Joseph F. Arboleda-Velasquez, MD, Ph.D., chercheur adjoint au Schepens Eye Research Institute of Mass. Eye and Ear et professeur adjoint d'ophtalmologie à la Harvard Medical School.

«Bien que des recherches supplémentaires soient nécessaires, les résultats de cette étude de cas identifiant la protection contre le développement de la maladie d'Alzheimer à travers leAPOEch la mutation génique pourrait être utilisée pour développer des interventions visant à ralentir la progression de la maladie d'Alzheimer. »

«Ce cas unique ouvre une nouvelle porte pour les traitements de la maladie d'Alzheimer, basés davantage sur la résistance à la pathologie d'Alzheimer que sur la cause de la maladie. En d'autres termes, ne pas nécessairement se concentrer sur la réduction de la pathologie, comme cela a été fait traditionnellement sur le terrain, mais plutôt promouvoir la résistance même face à une pathologie cérébrale importante », a déclaré l'auteur principal de l'étude, Yakeel T. Quiroz, Ph.D., un neuropsychologue clinicien et chercheur en neuroimagerie au Mass General Hospital.

L'étude a été financée par le U.S. National Institutes of Health (NIH), le Massachusetts General Hospital Executive Committee on Research, l'Alzheimer's Association, la Grimshaw-Gudewicz Charitable Foundation, la Banner Alzheimer’s Foundation, la Nomis Foundation, l'État d'Arizona et la Anonymous Foundation.

Source: Massachusetts Eye and Ear, Institut national du vieillissement