L’effondrement du squelette cellulaire peut déclencher la mort des neurones dans la maladie d’Alzheimer

Des scientifiques de l’Université de Californie à Santa Barbara ont ouvert de nouvelles portes dans la recherche de ce qui arrive aux cellules cérébrales détruites dans la maladie d’Alzheimer et les démences associées.

«Avec la démence, les cellules cérébrales, ou neurones, dont vous avez besoin pour vos capacités cognitives, ne fonctionnent plus correctement. Ensuite, ils ne sont même plus là parce qu’ils meurent. C’est ce qui conduit à la démence; vous perdez des capacités neuronales », a déclaré l'auteur principal Stuart Feinstein, Ph.D., codirecteur de l'Institut de recherche en neurosciences de l'UC Santa Barbara.

Depuis environ 30 ans, Feinstein étudie la protéine appelée «tau» en utilisant la biochimie des éprouvettes et une variété de cellules cultivées comme modèles. Dans des conditions saines, tau se trouve dans les longs axones des neurones qui se connectent à leurs cibles, généralement loin du corps cellulaire lui-même. Tau agit pour stabiliser les microtubules - une partie vitale du cytosquelette cellulaire et nécessaire à de nombreux aspects de la structure et du fonctionnement des cellules neuronales.

On sait depuis un certain temps qu’un minuscule peptide appelé amyloïde bêta est impliqué dans la mort des cellules neuronales et la maladie d’Alzheimer, bien que le mécanisme exact de son fonctionnement reste inconnu. Récemment, des preuves génétiques ont montré que la bêta amyloïde a besoin de tau pour tuer les neurones; cependant, ce qu'il fait au tau est mystérieux.

"Nous savons que la bêta amyloïde est un méchant", a déclaré Feinstein. «L'amyloïde bêta provoque des maladies; l'amyloïde bêta provoque la maladie d'Alzheimer. La question est de savoir comment cela fait-il? »

Il a noté que la plupart des chercheurs d’Alzheimer diraient que l’amyloïde bêta provoque une phosphorylation anormale et excessive de la tau. Cela suggérerait que les protéines tau sont modifiées chimiquement de manière inappropriée avec des groupes phosphate. «Beaucoup de nos protéines sont phosphorylées», a déclaré Feinstein. «Cela peut être fait correctement ou incorrectement.»

Feinstein et ses étudiants voulaient trouver les raisons exactes de la phosphorylation anormale présumée du tau afin de mieux comprendre ce qui ne va pas. «Cela fournirait des indices aux sociétés pharmaceutiques; ils auraient un objectif plus précis sur lequel travailler », a déclaré Feinstein. «Plus ils comprennent précisément la biochimie de la cible, meilleure est l'attaque qu'une entreprise pharmaceutique peut lancer sur un problème.»

Feinstein a déclaré que l'hypothèse initiale de l'équipe suggérant que la bêta amyloïde conduisait à une phosphorylation anormale étendue de la tau s'est avérée fausse. "Nous aimons tous avoir une balle courbe lancée de temps en temps, n'est-ce pas?" dit Feinstein. "Vous aimez voir quelque chose de différent et d'inattendu."

L'équipe a découvert que lorsqu'ils ajoutaient de l'amyloïde bêta aux cellules neuronales, le tau dans ces cellules ne se phosphorylait pas de manière écrasante comme prévu. Au lieu de cela, ils ont observé une fragmentation complète de la tau dans les une à deux heures suivant l'exposition des cellules à l'amyloïde bêta. En 24 heures, les cellules ont été détruites.

Feinstein a expliqué que tau a plusieurs emplois, mais que son travail le plus compris est de réguler le cytosquelette cellulaire. Les cellules ont un squelette tout comme les humains ont un squelette.

Une différence majeure, cependant, est que les squelettes humains ne changent pas de forme très rapidement, alors que le squelette d’une cellule se raccourcit, grandit et bouge constamment. Il doit le faire pour aider la cellule à remplir plusieurs de ses fonctions importantes. Le cytosquelette est particulièrement vital pour les neurones en raison de leur grande longueur.

Feinstein soutient que les neurones meurent dans la maladie d'Alzheimer parce que leur cytosquelette ne fonctionne pas correctement. «Si vous détruisez le tau, qui est un régulateur important des microtubules, on pourrait facilement voir comment cela pourrait également provoquer la mort cellulaire», a déclaré Feinstein.

«Nous savons grâce aux médicaments anticancéreux que si vous traitez les cellules avec des médicaments qui perturbent le cytosquelette, les cellules meurent», dit-il. «Dans mon esprit, la même chose pourrait se produire ici.»

L'étude est publiée dans la version en ligne de Le journal de chimie biologique.

Source: Université de Californie